《The Journal of Chemical Thermodynamics》：New thermodynamic aspects and speciation properties of the angiotensin-converting enzyme inhibitor drug, lisinopril with Cu2+, Zn2+, Ca2+, Mg2+ in sodium chloride aqueous solution
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赖辛普利水溶液热力学行为研究，通过电位法测定不同温度（288.15-310.15K）和离子强度（0.16-0.97mol/kg）下的质子化常数，揭示第一、二、四步质子化由焓驱动，第三步熵驱动。建立金属离子（Zn2?、Cu2?、Ca2?、Mg2?）与Lisinopril的复合物模型（ZnH?L2?、CuL等），应用SIT理论和修正的德拜-休克尔方程模拟热力学参数，并评估海水条件下的物种分布。
Kavosh Majlesi|Concetta De Stefano|Francesco Crea|Clemente Bretti
伊朗德黑兰伊斯兰阿扎德大学化学系，科学与研究分部
摘要
(2S)-1-[(2S)-6-氨基-2-[(1S)-1-羧基-3-苯基丙基]氨基]己酰]吡咯烷-2-羧酸（赖诺普利）是一种常用于治疗高血压和心力衰竭的药物。近年来，它也被发现是一种新兴的环境污染物。本研究探讨了赖诺普利在水溶液中的热力学行为。在不同温度（288.15 ≤ T/K ≤ 310.15）和离子强度（0.16 ≤ I/mol kg?1 (H?O) ≤ 0.97, NaCl）条件下，通过电位法测定了赖诺普利的质子化常数。研究结果表明，前两个和第四个质子化步骤主要受焓变驱动，而第三个质子化步骤则受熵变的影响较小。此外，根据金属离子的不同酸碱性质以及可能形成的难溶物种，提出了多种金属/赖诺普利系统的物种形成模型，包括：ZnH?L?2、ZnHL?、CuHL?、CuL、CaL、CaHL?、MgL 和 MgHL?。特定离子相互作用理论（SIT）和改进的Debye-Hückel方程被用来模拟热力学参数随离子强度和温度的变化。最后，评估了在模拟实际系统（如海水）条件下的赖诺普利物种分布（质子化和复合物形成常数）。
引言
蕾切尔·卡森（Rachel Carson）在1962年撰写了环境科学著作《寂静的春天》，她是最早提出新兴污染物问题的人[1; 2]。新兴污染物的来源多种多样，包括工业化学品、个人护理产品、激素干扰物以及用于人类和兽医目的的药物[1]。然而，在水中发现最多的人为污染物是药物[1]。这些药物活性成分或其副产品最终通过废水排放、人类活动等多种途径进入饮用水供应系统和环境中[1]。随着有害物质排放的种类和数量的不断增加，保护水生生态系统变得越来越具有挑战性。目前，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂的出现是一个核心问题。赖诺普利（在文中称为L）是一种口服长效ACE抑制剂，是卡托普利（captopril）的合成肽衍生物。1978年获得专利后，赖诺普利于1987年在美国获准用于医疗用途。2022年，它是美国第三大处方药，有超过8200万份处方[3]。赖诺普利片剂以Zestril和Prinivil的名称销售。赖诺普利主要用于舒张动脉和静脉以控制血压[4; 5]。赖诺普利被列入世界卫生组织（WHO）的基本药物清单，被认为是满足紧急医疗需求的重要药物。高血压是全球过早死亡的主要原因，估计影响全球12.8亿30-79岁的成年人[6]。赖诺普利与其他物质（如纳米载体）结合时仍能保持其特性的能力是其使用的一个优势[7]。赖诺普利还被用于催化金属药物[8], [9]。赖诺普利最稳定的结晶形式是其二水合物相，在医学上应用广泛[10], [11]，并在本研究中得到了应用。在天然水中，ACE抑制剂的检出频率和评估程度低于沙坦类药物（如缬沙坦、洛沙坦等）[12]。ACE抑制剂的浓度范围为1至100 ng/dm3，而沙坦类药物在淡水表面的浓度为100–10000 ng/dm3[12]。赖诺普利是一种非常常见的降压药，由于它完全不代谢，因此通过尿液完全排出体外。在污水处理厂入口处检测到其浓度为15 ng/L[13]。同一作者报告称，传统技术无法有效去除赖诺普利。此外，2021年和2022年对克罗地亚河流中采集的鱼类样本的分析显示，LSN的生物累积量在1.0至10.2 ng/g之间[14]。在南非的河流和河口也检测到了赖诺普利，这表明它可能通过这些途径进入印度洋[15]。Verlicchi等人[16]发现医院废水中的药物化合物浓度高于城市废水。对哈萨克斯坦的初步计算表明，赖诺普利、奥利司他（orlistat）、特米沙坦（telmisartan）、多沙嗪（drotaverine）和特比萘芬（terbinafine）在鱼血浆中的暴露率最高[17]。
López-Serna等人[18]报告称，巴塞罗那市下方的地下水中含有赖诺普利，平均浓度为1.63至8.04 ng/dm3。Gust等人评估了抗高血压组合药物（阿替洛尔500 ng/dm3）和赖诺普利（50 ng/dm3）以及利尿剂氢氯噻嗪（300 ng/dm3）和呋塞米（300 ng/dm3）对Lymnaea stagnalis免疫指标的影响，进行了为期三天的实验[19]。Augustine等人报告了一种利用Penicillium citrinum降解废水中的赖诺普利的可持续方法，该菌能耐受100 mg/dm3的赖诺普利，并在八天内降解95.7%[20]。关于赖诺普利在溶液中的热力学行为已有大量文献报道，特别是其质子化常数[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]，以及与各种金属（Cu2?、Zn2?、Co2?、Ni2?、Ca2?、Mg2?、Fe3?、VO2?、Pt??、Au3?）形成的复合物[29], [30], [31], [32]。然而，只有两篇论文报道了赖诺普利与Cu2?和Zn2?在水溶液中的稳定性常数[26], [27]，还有一篇论文报道了Ca2?、Mg2?和Cu2?与赖诺普利盐酸盐在非水溶液中的稳定性常数[33]。
系统研究了Ca2?、Mg2?、Cu2?和Zn2?与赖诺普利二水合物形成的离子强度依赖性，使用ISE-[H?]电位法在NaCl水溶液中进行，温度为298.15 K。首次采用SIT方法[34], [35]和改进的Debye-Hückel方程对热力学形成数据进行了建模，该方程通过从Van't Hoff方程导出的项，可以模拟温度依赖性（T/K）并计算质子化反应的标准焓变值。赖诺普利和金属/赖诺普利复合物的分布是在模拟实际系统（如海水）的条件下进行的。
试剂
赖诺普利二水合物（方案1）由Pursina制药公司（伊朗德黑兰）提供。氯化钙二水合物和氯化镁六水合物从Sigma-Aldrich（现属Merck，德国达姆施塔特）购买。氯化锌、氯化铜二水合物、氢氧化钠Titrisol?（1.02 mol/kg）、盐酸Titrisol?（1.02 mol/kg）、氯化钠、邻苯二甲酸氢钾、无水碳酸钠均从Merck（德国达姆施塔特）购买。表1列出了所用试剂。
软件
使用BSTAC计算机程序[37]处理实验电位数据，以确定质子化常数和复合物形成常数。该程序还用于测定试剂的分析浓度，以及E?、pKw和ja参数。通过最小二乘法LIANA算法确定了无限稀释条件及所需条件（I, T）下的平衡常数，以及温度和离子强度依赖性参数（ΔH, C等）。热力学参数建模
赖诺普利具有四个质子化常数，分别与两个羧基和两个伯胺及仲胺基团相关。赖诺普利的质子化和复合物平衡可以用以下总体平衡方程表示：其中M、H和L分别表示金属阳离子（Zn2?、Cu2?、Mg2?或Ca2?）、质子和配体。当k = 0且i < 0时，方程（1）表示金属阳离子的水解；当j = 0且i > 1时，方程（1）表示赖诺普利的整体状态。
质子化常数
赖诺普利是一种ACE抑制剂，与其他许多抑制剂不同，因为它不需要通过肝脏生物转化激活（与卡托普利不同[22]。Bermeio Gonzalez等人[26]指出，赖诺普利的四个质子化常数分别对应于：中心COOH基团、脯氨酰COOH基团、仲胺NH?基团和赖氨酰NH??基团。因此，在不同的pH缓冲液中，赖诺普利可以呈现五种不同的形式（二价态、阳离子两性离子、两性离子、阴离子两性离子、二价阴离子）结论
关于这些金属阳离子与赖诺普利的配位作用，多项研究通过晶体结构分析探讨了赖诺普利与金属离子之间的相互作用[75]，表明Cu2?和Zn2?离子的主要配位位点是仲胺基团和相邻的羧基[26], [27], [29], [31], [32]。羰基中的氧也可能参与配位[26]。在本研究中，探讨了赖诺普利的热力学性质。CRediT作者贡献声明
Kavosh Majlesi：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、方法论设计、实验研究。Concetta De Stefano：撰写 – 审稿与编辑、监督工作、资金获取、概念构思。Francesco Crea：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、方法论设计、实验研究、概念构思。Clemente Bretti：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、方法论设计、实验研究、概念构思。利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
