综述：用于癌症诊断和治疗的氧化锰纳米粒子表面改性的先进策略

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Advanced Strategies for Surface Modifications of Manganese oxide Nanoparticles for Cancer Diagnosis and Therapy

锰氧化物纳米颗粒（MnOx NPs）因其高比表面积、表面原子比例高、生物相容性及优异的氧化还原特性，在癌症诊疗和生物成像等领域展现出重要潜力。本文系统综述了MnOx NPs的合成方法、表面修饰策略及其在肿瘤靶向治疗、多模式成像、催化和环保应用中的最新进展，并探讨了药代动力学和转化挑战，为开发多功能纳米平台提供理论指导。

锰氧化物纳米颗粒（MnOx NPs）作为新型多功能纳米材料体系，正在医学和催化领域展现出革命性潜力。这类材料凭借独特的氧化还原活性、磁响应特性以及可调控的表面化学，已成为肿瘤诊疗和生物传感领域的研究热点。本文系统梳理了MnOx NPs从基础制备到临床转化的全链条技术体系，重点剖析表面工程对材料性能的调控机制，并展望了其在精准医疗和绿色能源领域的拓展方向。

一、材料特性与制备技术革新
锰氧化物纳米颗粒的核心优势在于其多价态特性（Mn2?至Mn??）与多形性结构（MnO、Mn?O?、MnO?等）。这种独特的电子结构赋予材料双重功能——既能通过产生活性氧（ROS）介导肿瘤细胞凋亡，又可作为MRI对比剂实现疾病可视化。制备技术的突破显著提升了材料的可控性，化学共沉淀法可精准调控粒径分布（20-100nm），而微流控技术则能制备单分散的空心或星形异构体。值得关注的是，生物模板法（如植物提取物引导）不仅实现了形状可设计，更赋予材料天然生物相容性。

二、表面修饰的三重调控机制
1. 有机涂层体系（如PEG和脂质 bilayer）
通过静电吸附或化学键合将聚合物链包裹于颗粒表面，有效降低Zeta电位（从+30mV提升至-15mV），使水悬浮稳定性提高3-5倍。特别在肿瘤微环境中，pH响应型聚电解质涂层可在酸性环境（pH 6.5）下触发药物释放，同时增强肿瘤特异性靶向能力。

2. 无机包覆材料（SiO?、TiO?）
二氧化硅壳层（厚度5-10nm）不仅改善分散性，更通过表面硅烷化反应引入氨基或巯基等靶向配体。实验表明，经SiO?包覆的MnO? NPs在肝脾组织中的积累量减少60%，而肿瘤部位富集率提升至78%。钛氧化物涂层则展现出优异的辐射屏蔽特性，可将X射线剂量降低40%的同时保持MRI信号强度。

3. 混合功能材料（有机-无机杂化）
最新研究采用分层设计策略：外层PEGBDTPA（聚乙二醇吡啶-4,4-二羧酸）实现血液驻留，中间层MnO?-Y2O3异质结增强催化活性，内层Fe?O?保持磁响应。这种三明治结构使材料在模拟肿瘤微环境中的催化效率提升2.3倍，且循环5次后仍保持95%的稳定性。

三、临床转化中的关键突破
在肿瘤诊疗领域，表面工程显著提升了MnOx NPs的功能集成度：
1. 磁热疗协同系统：通过磁共振成像（MRI）实时监测，当达到特定温度（45±2℃）时，MnO?颗粒释放的ROS可引发线粒体功能障碍，实现"诊断-治疗一体化"。
2. pH/还原双响应载体：在肿瘤酸性环境（pH 6.5）和低氧条件下，材料依次触发药物释放和光热效应，双重打击癌组织。
3. 超声/光/磁多模态成像：引入铈（Ce3?/Ce??）和钆（Gd3?）双核结构，实现MRI、超声和X射线计算机断层（CT）的三重成像验证。

四、生物安全性新认知
近期研究发现，纳米颗粒的氧化还原活性与其生物毒性存在非线性关系。当MnO?表面修饰了Fe?O?纳米壳层后，虽然催化产生活性氧的能力保持不变，但巨噬细胞吞噬后的ROS生成量降低70%。这揭示出表面工程不仅能调控材料性能，还能通过"氧化还原屏蔽效应"降低潜在毒性。

五、产业化瓶颈与解决方案
当前技术转化面临三大挑战：
1. 稳定性-功能性的平衡：传统表面修饰易导致功能衰减。采用动态共价键合技术（如点击化学），可将功能保留时间延长至14天。
2. 精准靶向难题：通过引入fucosamine（岩藻糖）等肿瘤相关抗原配体，使胃癌模型中的靶向效率从42%提升至89%。
3. 监管认证体系滞后：建立材料指纹图谱（包括XPS能谱、TEM表征等12项参数）可加速临床审批流程，缩短转化周期约2.5年。

六、未来发展方向
研究团队提出"材料-器官"协同设计理念，具体包括：
1. 脑肿瘤靶向系统：开发血脑屏障穿透型MnOx@polymer复合材料，使药物递送效率突破现有瓶颈。
2. 纳米酶活性强化：通过表面负载辣根过氧化物酶（HRP）和MnO?异质结构，将催化效率提升至10^5-fold。
3. 可降解智能材料：引入壳聚糖-聚乳酸共价交联结构，实现90天内完全生物降解，同时保持催化活性。

该综述特别强调，未来研究应着重解决"材料-生物系统"的动态互作机制，建立包括体外模拟（类器官模型）、体内验证（PDX移植瘤）和长期追踪（6个月以上动物实验）的三级评估体系。同时提出"绿色纳米制造"路线，通过超临界流体干燥和微波辅助合成等技术，将溶剂消耗量降低至传统方法的1/20，实现环境友好型生产。

值得关注的是，材料表面电荷密度与肿瘤渗透率存在显著相关性（r=0.87），通过调控表面配体密度（D=0.5-2.0 mmol/g），可使肿瘤穿透深度从300μm提升至800μm。这种结构可调特性为个性化治疗提供了物质基础。

当前技术已能实现临床级（GMP标准）MnOx NPs的规模化生产，但需建立统一的性能评价标准。建议采用"性能-成本-安全"三维矩阵进行技术筛选，重点突破粒径均一性（CV<5%）、批间稳定性（RSD<8%）和生物等效性（90%以上体内回收率）三大核心指标。

该研究为MnOx NPs的产业化提供了系统性路线图，预计在2028-2030年间可实现首例基于MnOx NPs的肿瘤靶向治疗药物的FDA批准。随着表面工程技术的持续创新，这类材料有望在神经退行性疾病标记、代谢性疾病传感等领域开辟新应用场景。