可膨胀纳米复合形状记忆止血剂治疗不可压迫性出血的创新研究

《Advanced Science》：Expandable Nanocomposite Shape-Memory Hemostat for the Treatment of Noncompressible Hemorrhage

本文报道了一种新型可膨胀纳米复合形状记忆止血剂，通过形状记忆泡沫的快速膨胀（3分钟内体积扩大5倍）与纳米硅酸盐-明胶复合涂层的促凝血活性协同作用，显著缩短凝血时间（降低70-80%）并减少失血量（降低50%）。该材料具备优异生物相容性，在肝损伤模型中验证其可通过激活血小板（CD62P+/Annexin V+表达上调）和凝血途径（APTT/PT降低）实现快速止血，为战创伤及 civilian 不可压迫性出血救治提供新策略。

　　

2.1 可膨胀纳米复合形状记忆止血剂的制备与表征

研究团队通过将多孔形状记忆泡沫（由HPED、TEA和HDI合成）与纳米硅酸盐-明胶纳米复合材料（优化比例为2% w/v纳米硅酸盐+1% wv明胶）结合，构建出具有快速膨胀特性的止血剂。微CT和SEM显示该复合材料具备宏观互通多孔结构和微观孔隙，EDS证实纳米硅酸盐（含Si/Mg元素）均匀分布在泡沫骨架中。在37°C磷酸盐缓冲液（PBS）中，材料3分钟内体积膨胀约5倍，且在血浆中保持相似膨胀率（图1D-E）。膨胀力测试表明复合材料轴向力略低于纯泡沫（图1F），归因于纳米复合涂层对泡沫结构的修饰作用。

降解实验显示，在20% H₂2O₂氧化环境中，复合材料50天内质量减少50%，而纯泡沫仅损失25%（图1G）。这种加速降解源于纳米复合涂层中明胶的熔融（37°C）和纳米硅酸盐在生理pH下的解离，其降解产物包括硅酸（Si(OH)₄）、Mg²⁺等生物相容性分子。傅里叶变换红外光谱（FTIR）验证紫外灭菌后材料化学结构未改变（图3B），为生物应用提供安全性基础。

2.2 可膨胀复合材料展现快速体外止血能力

材料与血液接触后迅速吸收血浆并膨胀填充创腔（图2A）。全血凝固时间测定显示，复合材料使凝血时间从未处理组的531秒缩短至57秒，降幅达80%，效果与临床对照产品Surgifoam和Celox相当（图2B）。凝血途径分析表明，复合材料显著缩短活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT），分别降低35%和38%（图2C-D），证实其通过纳米硅酸盐负电荷表面激活凝血因子XII（内源性途径）及组织因子（外源性途径）。

扫描电镜（SEM）显示复合材料表面黏附大量红细胞和血小板，并形成纤维蛋白网络（图2E）。血液凝固指数（BCI）实验进一步验证复合材料在1分钟内即实现高效红细胞黏附（图2F-G）。流式细胞术检测发现，50 μg/mL纳米硅酸盐处理可使血小板活化标志物CD62P⁺细胞比例提升10倍，磷脂酰丝氨酸（PS）外露（Annexin V⁺）增加5倍（图2J-K），说明纳米硅酸盐通过激活血小板增强凝血效率。

2.3 材料具备良好血液相容性与细胞相容性

溶血实验显示复合材料溶血率为6.16%，略高于5%的安全阈值，但仍在可接受范围（图3A）。Alamar Blue法和Live/Dead染色表明，NIH 3T3成纤维细胞与材料浸提液共培养14天后仍保持高活性（图3C-D）。此外，庆大霉素负载实验证明复合材料可持续3天释放抗生素，有效抑制大肠杆菌生长（图S14），展现其抗感染潜力。

2.4 大鼠肝裂伤模型验证止血效能

在肝叶1.5厘米裂伤模型中，复合材料使凝血时间从未处理的285秒降至57秒，失血量从0.86克减少至0.38克（图4C-D）。组织学显示创口处纤维蛋白沉积适度，炎症和坏死轻微（图4B,E），表明材料在快速止血的同时未引起显著组织损伤。

2.5 非压迫性肝穿刺模型中的止血表现

在6毫米肝穿刺创腔模型中，复合材料仍将凝血时间从310秒缩短至65秒，失血量减少70%（图5C-D）。材料通过注射器植入后迅速膨胀填充创腔，镜下可见红细胞聚集和血小板活化形成的血栓结构（图5B）。该结果在离体猪肝模型中得到进一步验证（视频S1）。

2.6 皮下植入证实生物相容性

大鼠皮下植入7天和28天后，H&E染色和CD31/CD45免疫荧光显示材料周围有新生血管形成，炎症反应轻微且随时间减弱（图6B）。主要器官未见病理改变，证明材料无全身毒性。

结论

该研究通过整合形状记忆泡沫的物理膨胀特性与纳米硅酸盐-明胶复合涂层的生物活性，开发出一种能快速控制非压迫性出血的多功能止血剂。材料在体外和体内模型中均表现出优异常规产品的凝血效率、生物可降解性及相容性，为战创伤和临床急救提供了新型治疗策略。后续研究需进一步优化纳米硅酸盐浓度以降低溶血风险，并探索在大型动物模型中的长期疗效。