《EXPERIMENTAL PHYSIOLOGY》：Cerebral blood flow regulation, central arterial stiffness and traumatic brain injury: Effects of aerobic exercise training
引言
随着全球人口老龄化加剧，痴呆症发病率持续攀升，高龄已成为阿尔茨海默病及相关痴呆（ADRD）的主要风险因素。尽管近年针对阿尔茨海默病（AD）的抗淀粉样蛋白疗法在延缓认知衰退和病理进展方面取得一定进展，但根治性治疗手段仍显匮乏。因此，深入理解脑老化过程、相关风险因素及其与痴呆预防的关系，对制定维护脑健康、延迟ADRD发生发展的策略至关重要。
值得注意的是，创伤性脑损伤（TBI）已被确定为ADRD的重要风险因素，可能导致认知衰退更早出现。除急性影响外，TBI作为一种慢性疾病，其长期后果包括心血管疾病风险升高及其他神经系统疾病。尤其是有意识丧失史的TBI与AD发病年龄提前2-3年相关。虽然具体机制尚未完全阐明，但TBI原发损伤（从轻度到重度）可能涉及创伤性轴索损伤和脑血管损伤，进而引发以白质损伤、脑低灌注、自主神经功能障碍和血压调节异常为特征的继发性脑损伤。TBI后的脑血流（CBF）调节障碍和心血管自主神经功能障碍可能启动并促进与年龄相关脑病理重叠和/或加速的长期神经退行性变。
充足的CBF及其调节对维持正常脑功能至关重要。脑低灌注已成为年龄相关认知衰退的重要风险因素，并且是AD病理出现前最早的病理生理变化之一。此外，中度至重度TBI及重复轻度TBI后的CBF调节障碍与认知障碍、情绪困难风险升高以及脑β-淀粉样蛋白和tau蛋白沉积相关。这些观察结果共同表明，CBF调节障碍可能是TBI与ADRD之间的机制性联系。
动脉老化表现为中心动脉僵硬度（CAS）增加，与CBF调节障碍密切相关。CAS升高会增加系统和脑动脉搏动性，使脑小血管承受更大的机械应力。此过程可能导致内皮功能障碍、脑血管阻力（CVR）升高和脑低灌注，从而促进老年人认知衰退。重要的是，与非TBI成人相比，慢性中度至重度TBI患者的CAS、脑动脉搏动性、CVR和脑低灌注更为严重。
大量证据表明，有氧运动训练可改善CBF调节，并有助于预防或减轻中老年人的认知衰退。尽管机制尚未完全明了，但在认知正常老年人和轻度认知障碍（MCI）患者中观察到有氧运动后CAS降低。我们提出假说：CAS降低可能减少系统和脑动脉搏动性及CVR，从而增加CBF并保护老年人的认知功能。这一假说也可能适用于TBI患者，即有氧运动训练可通过改善CBF调节降低ADRD风险。
除降低CAS外，有氧运动训练还可改善内皮功能、动态脑自动调节、神经血管耦合和CO2脑血管反应性，这些改善可能与CAS降低相关或独立于CAS，共同促进TBI后脑健康。
动脉老化、脑血流与创伤性脑损伤
动脉老化的特征是中心弹性动脉（如主动脉和颈动脉）僵硬度增加，这是导致动脉搏动性增强的关键决定因素，进而引起CBF调节障碍。重要的是，TBI诱导的心血管功能障碍可能进一步升高CAS，从而影响CBF调节。
中心弹性动脉僵硬度与脑动脉搏动性
中心弹性动脉具有缓冲左心室每搏输出量引起的动脉搏动、为外周血管床提供稳定血流的能力，即Windkessel效应。这种缓冲能力主要由动脉壁内的弹性蛋白、胶原蛋白和平滑肌介导。弹性蛋白尤其能缓冲间歇性左心室射血产生的大部分搏动性机械应力。在收缩期，动脉壁扩张以容纳每搏输出量，从而减少过量收缩压向下游微循环的传递；在舒张期，动脉壁随储存的弹性势能释放而回弹，维持舒张压和持续的外周灌注。通过这种动脉壁运动，中心弹性动脉的Windkessel效应保护大脑免受潜在破坏性过量动脉搏动的影响，同时维持有效的组织灌注。
多种方法可用于评估人体中心动脉的弹性特性。颈动脉-股动脉脉搏波速度（cfPWV）被认为是评估CAS的金标准，基于颈动脉和股动脉之间的距离以及动脉脉冲波在这些部位之间的传播时间计算得出。因此，cfPWV反映了多个主动脉节段的综合僵硬度。相比之下，颈动脉僵硬度（如颈动脉β僵硬度指数和动脉顺应性）通过超声测量颈总动脉内径随动脉脉压的变化得出。因此，颈动脉僵硬度可能更相关于评估CAS对CBF调节的影响。
与年龄相关的中心动脉僵硬度增加归因于弹性蛋白断裂、胶原沉积增加和血管平滑肌张力改变。CAS损害Windkessel效应，导致搏动性动脉压和血流升高，可能损伤脑小血管。由于大脑具有低血管阻力和高灌注的特点，特别容易受到过量动脉搏动性的影响，增加的搏动性能量可渗透到微循环中，促进脑小血管病（CSVD）的发生。CSVD常表现为MRI上的白质高信号（WMHs），与年龄相关脑萎缩及认知衰退相关。我们发现，在调整年龄、性别和平均动脉压后，脑动脉搏动性介导了颈动脉僵硬度增加与WMH之间的关联。这些发现表明，中心动脉缓冲系统动脉搏动的Windkessel效应与脑动脉搏动性相关，后者在脑老化中与脑白质结构变化相关。
脑血流与脑血管阻力
充足连续的氧气和能量底物（即葡萄糖）血液供应对维持正常神经元活动至关重要。尽管人脑仅占总体重的2-3%，但在静息状态下接收约15%的心输出量，消耗约20%的可用氧气。大脑的高代谢需求加上其有限的能量储备，凸显了CBF在确保充足氧气和营养供应中的关键作用。为适应此需求，CVR相对其他器官较低。值得注意的是，大部分CVR由大型颅外动脉和软脑膜小动脉调节。因此，根据血流需求适当调整CVR对维持正常脑功能至关重要。
多种无创成像技术用于评估容积CBF、CBF速度（CBFV）和脑灌注。相位对比磁共振成像（PC-MRI）和彩色编码双功超声（CDUS）常用于量化供应大脑的颅外动脉（如颈内动脉ICA和椎动脉VA）的容积CBF和CBFV。此外，经颅多普勒超声（TCD）用于测量颅内血管（如大脑中动脉MCA）的CBFV，假设被探测动脉直径不变，可间接反映CBF变化。动脉自旋标记（ASL）MRI用于量化全局和局部脑灌注。我们的近期发现显示，通过CDUS、PC-MRI和ASL测量的总CBF以及脑容积标准化CBF具有显著相关性。类似地，ICA、VA和MCA的血流速度测量在CDUS、PC-MRI和TCD之间也具有相关性，尽管存在显著的个体间差异。
先前研究报道了与年龄相关的CBF下降，这可能源于脑代谢降低、CBF调节障碍或两者兼有。一种提出的机制涉及CBF调节障碍，即年龄相关的CAS增加和动脉搏动性升高使脑小动脉和毛细血管承受更大的机械应力。这进而可能导致内皮功能障碍、血管收缩、CVR升高和老年人CBF减少。一项在伴有和不伴AD临床诊断的老年人中的纵向研究表明，CVR升高先于CBF减少，并独立于代谢改变预测AD发病。这些发现与证据一致，表明CBF调节障碍（表现为脑低灌注）发生在老龄化人群AD病理发展之前。
脑低灌注、CVR升高和CAS增加日益被认为是年龄相关认知衰退和痴呆的血管性贡献因素。我们近期验证了这一假说，显示在MCI患者（痴呆的前驱阶段）中，颈动脉僵硬度与CBF减少和CVR升高相关。与年龄匹配的认知正常老年人相比，MCI患者表现出更低的CBF和更高的CVR。通过CDUS评估的总CBF与颈动脉僵硬度负相关，CVR与调整年龄、性别、体重指数和MCI状态后的颈动脉收缩压正相关。MCA处的脑搏动性与颈动脉脉压正相关。重要的是，MCA和ICA处较低的舒张期CBFV与较高的颈动脉僵硬度和较低的总CBF相关，提示中心动脉在舒张期Windkessel效应受损导致脑低灌注。或者，MCI患者中AD病理（如脑β-淀粉样蛋白和tau蛋白）的存在可能促进脑血管收缩，导致CBF调节障碍。
创伤性脑损伤中的脑血流调节与中心动脉僵硬度
TBI具有临床异质性，CBF调节障碍的性质和程度可能因损伤严重程度（轻度、中度和重度）和受伤后时间（急性或亚急性 versus 慢性）而异。急性中度至重度TBI常以脑灌注和CBF调节显著紊乱为特征，而轻度TBI可能表现为轻微的CBF调节障碍，在重复轻度TBI个体中可能持续存在。
尽管TBI研究日益增多，但脑损伤、脑血管损伤的病理生理机制及其对长期神经认知功能的潜在影响仍不清楚。TBI发生在冲动力传递至大脑时，导致神经元膜拉伸和破坏，可能启动涉及神经元去极化和 indiscriminate 谷氨酸释放伴随过量细胞内离子流的超神经代谢级联反应。这种细胞稳态的破坏使离子泵消耗更多ATP，葡萄糖代谢显著增加。这种损伤相关的超代谢可能发生在CBF减少的背景下，导致葡萄糖供需失衡，可能引发细胞能量危机，导致细胞损伤和死亡。
急性创伤性脑血管损伤是中度至重度TBI后常见（若非普遍）的特征，也可能发生在轻度TBI后，尤其是重复轻度TBI。原发脑血管损伤包括较大脑动脉血管痉挛、小动脉和毛细血管水平的创伤诱导血管损伤以及血脑屏障和内皮损伤，这可能与TBI期间的剪切应力相关。继发性损伤过程包括改变的脑代谢和代谢废物清除以及神经炎症，进一步导致脑低灌注、神经血管耦合受损和脑自动调节受损。TBI动物模型证据表明，急性期脑血管损伤导致淀粉样蛋白-β和tau蛋白产生/聚集、异常炎症反应和脑清除减少。临床证据表明，重度TBI后通过脑灌注和脑自动调节测量的急性CBF调节障碍与6个月时不良功能结局相关。如上所述，除急性影响外，中度至重度TBI和重复轻度TBI被认为是一种慢性疾病，具有潜在长期后果，包括某些个体中AD和心血管疾病风险升高。
新兴证据表明，除CBF调节障碍外，TBI后CAS可能增加。一项纵向病例对照研究中，遭受运动相关脑震荡的大学生美式足球运动员在2年内表现出持续升高的血压和通过cfPWV评估的CAS，与对照组相比。一项针对慢性中度至重度TBI患者（>6个月）的横断面研究中，颈动脉僵硬度有增加趋势，且CVR和收缩压显著高于年龄匹配的健康成人。值得注意的是，较高的颈动脉僵硬度与较大的搏动性CBF和CVR相关。同一队列中，通过ASL MRI测量的海马和喙前扣带区域局部CBF较低与TBI后情感症状（包括疲劳、焦虑、抑郁和睡眠障碍）相关。此外，通过传递函数分析评估的CBF调节受损与TBI后持续性认知障碍相关。这些发现共同支持了图1提出的假说，并强调需要进一步纵向研究以检验TBI后CAS、CBF功能障碍和脑健康之间的关系。
TBI后颈动脉僵硬度升高可能是多因素的，尽管潜在机制大多未知。在我们的先前研究中，队列在年龄、体重指数和健康水平上匹配，排除了这些因素作为慢性中度至重度TBI个体中观察到的较高颈动脉僵硬度和CBF调节障碍的潜在解释。这一观察表明，TBI固有的替代机制可能 underlie CAS升高。首先，受伤时发生的颈部屈曲-过伸可能损伤颈动脉。动物研究表明，动脉壁过度拉伸破坏胶原和弹性蛋白交联，从而改变血管僵硬度。其次，中度至重度TBI后的自主神经功能障碍和压力反射敏感性降低可能与CAS增加相关。压力反射通过机械激活位于颈动脉窦和主动脉弓的动脉压力感受器调节短期血压波动，提供心率和系统血管阻力的反馈控制。此外，TBI诱导的交感神经过度活动可能导致血管张力增加和血压升高，从而升高CAS，进而可能降低动脉扩张性并减弱压力反射敏感性。值得注意的是，压力反射敏感性也与健康成人的CBF调节相关。需要进一步研究以理解TBI后CAS增加的可能机制。
有氧运动训练对动脉僵硬度及脑血流调节的影响
旨在降低CAS的干预措施具有改善CBF调节、降低健康成人ADRD风险的潜力。尽管先前研究报道有氧运动训练可降低CAS，但对CBF调节的影响尚无定论。下文我们讨论有氧运动训练诱导的CAS降低与CBF调节改善在老年人及慢性TBI个体中的潜在关系。
中心动脉僵硬度与脑血流
有氧运动是一种成熟的生活方式干预，可改善心血管功能，并可能有益于健康成人及TBI恢复期个体的脑健康。在有氧运动期间，大骨骼肌的节律性收缩引发深刻的系统生理反应，包括心输出量和耗氧量升高以满足增加的代谢需求。大脑协调运动活动并调节心呼吸功能以适应增加的代谢需求。持续的有氧运动训练累积的生理刺激影响可能改善血压控制和CBF调节。值得注意的是，中等强度有氧运动已被证明可通过减轻CAS和改善CBF调节来改善动脉健康。随着时间的推移，这些血管适应可能启动一系列生理过程以保护脑健康。
规律的有氧运动可降低CAS，并有助于改善健康成人的CBF调节。中等强度有氧运动训练后CAS降低部分归因于血管平滑肌张力降低，后者受与一氧化氮生物利用度相关的血管壁内皮功能调节。因此，运动诱导的CAS降低、动脉搏动性改善和脑内皮功能改善可能共同导致CVR降低和CBF增加。
尽管有证据支持有氧运动训练对CBF调节的影响，但其对脑健康的总体影响尚无定论。近期一项关于心肺健康和有氧运动训练对CBF影响的系统综述和荟萃分析报告，横断面研究中，较高心肺健康与通过TCD在MCA测量的较高CBFV相关。然而，持续2-12个月的中等强度有氧运动干预对通过MRI ASL测量的MCA CBFV和全局脑灌注影响甚微。应注意，CBFV无变化并不排除静息脑传导动脉直径随运动训练增加时容积CBF的增加。与此可能性一致，Lapidaire等人报道在16周监督有氧运动训练后静息ICA和MCA（M1）管腔直径增加，表明基于速度的测量可能低估训练诱导的CBF改善。在此背景下，为深入了解有氧运动训练对CBF、CVR和CAS的影响，我们在认知正常老年人和MCI患者中进行了一项为期1年的开放标签、平行随机对照试验。比较中等至剧烈强度有氧运动训练与拉伸和塑形活动对照组对CBF、CVR和动脉僵硬度的 effects。
我们发现，1年渐进式中等至剧烈强度有氧运动训练增加了认知正常老年人和MCI患者的全局CBF，降低了CVR和颈动脉僵硬度。值得注意的是，有氧运动诱导的CBF增加主要源于ICA血流量增加。此外，在认知正常老年人和MCI患者中，颈动脉僵硬度降低与CBF增加相关；在认知正常老年人中，与CVR降低相关。中介分析显示，在认知正常老年人中，心肺健康变化与CVR之间的负相关关系由颈动脉僵硬度降低介导。在MCI患者中，有氧运动组CBF搏动性降低，中介分析显示心肺健康变化与CBF之间的正相关关系由颈动脉僵硬度和CBF搏动性降低介导。这些观察共同表明，有氧运动训练降低颈动脉僵硬度，从而改善CBF调节。
创伤性脑损伤中的脑血流调节
慢性中度至重度TBI个体往往体力活动水平较低，而活动能力下降与TBI后死亡率增加相关。若干研究表明，低至中等强度有氧运动训练可能对抗该人群的身体失调。或者，轻度TBI后严格休息（即"茧居"）可能增加持续脑震荡症状的风险。就此而言，低至中等强度有氧运动训练也可能改善慢性TBI患者的CBF。由于CBF调节障碍可能是TBI急性期、亚急性期和慢性期某些临床症状的基础，恢复CBF调节已被提议作为持续脑震荡后症状的治疗靶点。然而，鉴于这些先前研究样本量小且缺乏纵向研究，运动训练以及运动强度对TBI（包括运动相关脑震荡）后CBF调节的影响需要进一步阐明。
我们近期进行了一项试点研究，调查中等强度有氧运动训练与涉及拉伸和塑形的主动对照组对慢性（>6个月）中度至重度TBI患者CBF、CVR和颈动脉僵硬度的 effects。我们观察到心肺健康增加与颈动脉僵硬度降低相关。此外，我们观察到有氧运动训练组与主动对照组相比，颈动脉僵硬度有改善趋势。3个月干预后，两组CBF均增加；然而，对CVR无显著干预效应。3个月中等强度有氧运动训练后颈动脉僵硬度降低幅度与健康成人先前研究报告相当。这些发现表明，中等强度有氧运动训练对慢性TBI个体的颈动脉僵硬度产生类似的有益 effects，并支持图1提出的假说。
在这项试点研究中，我们发现3个月中等强度有氧运动训练后，颈动脉僵硬度降低与CBF搏动性减弱相关。这一发现表明，运动诱导的颈动脉Windkessel效应改善可能缓冲脑动脉搏动，从而降低脑血管收缩张力。然而，为何颈动脉僵硬度改善未转化为CVR降低和CBF增加仍不清楚。一个合理的解释是，持续的CAS降低可能需要维持更长时间才能对脑血管调节产生可测量的 effects。因此，可能需要更长时间的运动干预（例如≥1年）来捕捉这些适应。
抗阻运动也常被推荐，并可能影响CAS。一项荟萃分析表明，高强度抗阻训练可增加年轻健康成人的动脉僵硬度，而低至中等强度方案通常对中老年健康成人影响中性。相比之下，有氧与抗阻联合训练据报道可降低老年人动脉僵硬度。在TBI个体中，关于抗阻运动训练对CAS影响的数据有限，当前证据不支持推荐抗阻训练来降低TBI个体的CAS。
临床意义
痴呆是21世纪最重大的社会和科学挑战之一。除对患者及其家庭健康相关生活质量的深远影响外，对患者、照护者和医疗系统的经济负担巨大且持续上升。证据表明TBI是ADRD的风险因素，可能促进脑病理更早发生和加重。因此，深入理解脑老化和TBI相关变化及其与ADRD的关系对制定维护脑健康、延迟ADRD发生或进展的策略至关重要。
本综述总结了证据表明动脉老化（表现为CAS增加）与脑动脉搏动性升高、CVR增加和CBF减少相关。重要的是，1年渐进式中等至剧烈强度有氧运动训练增加了心肺健康，降低了颈动脉僵硬度，减少了CVR并改善了老年人的CBF。就此而言，应注意针对慢性中度至重度TBI或重复轻度TBI个体的有氧运动训练需谨慎考虑并个体化，通常优先低至中等强度并逐步、症状限制性推进。在慢性中度至重度TBI个体中，3个月中等强度有氧运动降低了颈动脉僵硬度，这与脑动脉搏动性降低相关。这些发现共同支持降低CAS是有氧运动训练改善CBF调节、促进脑健康的重要机制。需要进一步研究以确认和扩展这些观察，并阐明有氧运动与脑健康在老年人及TBI个体中的血管机制联系。
结论
本综述总结了证据支持年龄和TBI相关动脉僵硬度及动脉搏动性增加与CBF调节障碍相关的假说。重要的是，证据表明有氧运动训练降低颈动脉僵硬度，并与健康老年人、MCI患者以及慢性TBI个体的CBF调节改善相关。这些发现共同表明，中心动脉僵硬度的改善是有氧运动训练增强CBF调节、保护脑健康（包括TBI后个体）的重要且潜在可修饰机制。
