《Advanced Science》：KMT2C Loss Promotes NF2-Wildtype Meningioma Progression and Ferroptosis Sensitivity via Epigenetic Repression of Hippo Signaling
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本研究揭示了KMT2C（组蛋白甲基转移酶）在高级别脑膜瘤中的关键抑癌作用。研究发现KMT2C缺失通过损害CBP/EP300乙酰转移酶活性，导致全局H3K27ac水平降低和NF2转录沉默，进而抑制Hippo信号通路、激活YAP/TAZ致癌活性。机制上，该表观遗传重编程不仅驱动肿瘤增殖侵袭，还显著增强NF2野生型脑膜瘤对铁死亡（ferroptosis）的敏感性。研究证实HDAC抑制剂（TSA）可恢复组蛋白乙酰化水平抑制肿瘤生长，为KMT2C缺陷型脑膜瘤提供了表观遗传调控与铁死亡诱导的联合治疗新策略。
KMT2C表达下调与高级别脑膜瘤恶性程度相关
转录组学分析显示KMT2C在高级别脑膜瘤中表达显著降低，且其mRNA和蛋白水平与WHO分级呈负相关。通过免疫组化和免疫印迹验证发现，KMT2C在高级别肿瘤组织中表达缺失，提示其可能作为肿瘤抑制因子发挥作用。在细胞模型中发现，NF2野生型细胞（IOMM-Lee）和NF2突变型细胞（CH157MN）中KMT2C蛋白表达存在差异，为后续功能研究奠定基础。
KMT2C缺失特异性促进NF2野生型脑膜瘤恶性进展
通过CRISPR-Cas9技术构建KMT2C敲除模型发现，在NF2野生型细胞中，KMT2C缺失显著增强细胞增殖、侵袭能力和3D肿瘤球体形成能力。而在NF2突变型细胞中，KMT2C敲除并未进一步加剧恶性表型。动物实验证实KMT2C敲除细胞在皮下移植瘤和颅内移植模型中均表现出更强的肿瘤生长能力和侵袭性，伴随Ki-67增殖指数升高和生存期缩短。
KMT2C缺陷通过表观遗传机制抑制Hippo信号通路
RNA测序分析显示KMT2C敲除细胞中Hippo信号通路显著富集。机制上，KMT2C缺失导致YAP磷酸化水平降低，核内YAP积累增加，进而激活下游靶基因（如CTGF、CYR61）转录。Hippo通路抑制剂MYF-03-176可选择性诱导KMT2C缺陷细胞凋亡，证实该通路在KMT2C缺失肿瘤中的治疗脆弱性。
KMT2C调控铁死亡敏感性的表观遗传机制
研究发现KMT2C缺陷细胞对铁死亡诱导剂（Erastin、RSL3）敏感性显著增强，表现为活性氧（ROS）积累、谷胱甘肽（GSH）耗竭、铁离子（Fe2+）超载和脂质过氧化产物MDA增加。分子水平上，KMT2C缺失通过下调GPX4、上调ACSL4重塑铁死亡相关蛋白表达谱，而铁死亡抑制剂Ferrostatin-1可逆转该过程。
KMT2C-CBP/EP300轴调控H3K27ac介导的NF2转录
CUT&Tag测序揭示KMT2C主要富集于启动子区域，其缺失导致H3K27ac全局性降低和H3K27me3升高。虽然CBP/EP300染色质结合未受影响，但KMT2C缺失显著削弱其乙酰转移酶活性。在NF2启动子区域，KMT2C缺失特异性降低H3K27ac修饰水平，进而抑制NF2转录表达。临床样本验证显示KMT2C与NF2表达呈正相关。
NF2过表达逆转KMT2C缺失的致癌效应
功能挽救实验表明，NF2过表达可抑制KMT2C缺陷细胞的增殖能力，并逆转铁死亡相关蛋白表达异常。在动物模型中，NF2恢复能显著延缓肿瘤生长，并削弱铁死亡诱导剂的治疗效果，证实KMT2C通过NF2-Hippo轴调控肿瘤恶性进展和铁死亡敏感性。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂的治疗潜力
HDAC抑制剂TSA处理可恢复KMT2C缺陷细胞的H3K27ac水平和NF2表达，抑制肿瘤增殖。值得注意的是，TSA处理会减弱铁死亡诱导剂的疗效，提示表观遗传调控与铁死亡敏感性之间存在复杂互作，需根据特定分子背景制定个体化治疗策略。
讨论与展望
本研究系统阐明了KMT2C在脑膜瘤中的表观遗传调控网络，其通过CBP/EP300-H3K27ac-NF2-Hippo轴双重调控肿瘤增殖和铁死亡敏感性。针对KMT2C缺失肿瘤，联合应用HDAC抑制剂、Hippo通路抑制剂或铁死亡诱导剂可能产生协同抗肿瘤效果，为高级别脑膜瘤的精准治疗提供新思路。
