脂肪质量和与肥胖相关的（FTO）/SOCS6-m6A轴表观遗传修饰通过调节角质形成细胞功能，将肥胖与特应性皮炎联系起来

《Journal of Investigative Dermatology》：Fat mass and obesity-associated (FTO)/SOCS6-m6A axis epigenetic modification links obesity to atopic dermatitis by regulating keratinocyte function

【字体：大中小】 时间：2026年02月07日 来源：Journal of Investigative Dermatology 5.7

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　　本研究揭示肥胖相关FTO基因通过调控m?A修饰介导SOCS6抑制，激活角质形成细胞炎症通路，为AD治疗提供新靶点。

中南大学第三湘雅医院皮肤科，中国湖南省长沙市，410013

摘要

特应性皮炎（AD）的特点是表皮屏障功能障碍和免疫调节紊乱。值得注意的是，诸如肥胖之类的代谢紊乱会影响AD的易感性；然而，这种关联背后的具体分子机制，尤其是涉及RNA代谢失调的机制，尚未完全明了。我们的研究表明，在病变表皮中，特别是角质形成细胞（KCs）中，与肥胖相关的N⁶-甲基腺苷（m⁶A）去甲基化酶FTO的上调推动了AD的病理发展。通过整合转录组学和表观转录组学测序分析，我们发现细胞因子信号抑制因子6（SOCS6）是FTO的关键靶标。机制上，FTO选择性地结合并去甲基化SOCS6 mRNA编码序列（CDS）中的m⁶A修饰，从而降低SOCS6 mRNA的稳定性和蛋白质表达。这种位点特异性的表观遗传沉默激活了KCs中的炎症程序。我们进一步确定IL-1β、S100A8和S100A9是FTO/SOCS6-m⁶A轴的主要下游效应因子，它们促进了KCs的凋亡、屏障损伤和炎症。关键的是，体内局部抑制FTO可以改善类似AD的病理表现并恢复SOCS6的表达，这证实了FTO的致病作用。总体而言，我们阐明了FTO/SOCS6-m⁶A表观遗传轴作为肥胖与AD之间基本联系的作用机制，突出了其作为精准治疗AD潜在靶点的重要性。

引言

特应性皮炎（AD），通常称为湿疹或特应性湿疹，是最常见的慢性炎症性皮肤病。大约13%的儿童和5%的成人患有此病（Schuler等人，2023年）。该病的特点包括皮肤干燥（xerosis）、反复出现的湿疹性病变以及强烈的瘙痒（Fyhrquist等人，2025年；Guttman-Yassky等人，2025年）。AD发病机制的精确分子机制尚未完全阐明。因此，明确特定的分子途径，特别是涉及RNA代谢的途径，对于开发新的治疗策略至关重要。


在已知的160多种化学修饰中，N6-甲基腺苷（m⁶A）是腺嘌呤（A）第六个氮原子的甲基化，它是转录后水平上最普遍的内部RNA修饰（Chen等人，2019年；Wang等人，2020年）。通过不断扩展的m⁶A读取器、写入复合体和擦除器，m⁶A在RNA代谢中起着广泛而深远的作用，对mRNA剪接、翻译和降解有显著影响（Liu等人，2022年；Yu等人，2018年）。值得注意的是，RNA甲基化过程的调控直接决定了细胞质中mRNA的稳定性，并影响疾病进展（Ke等人，2017年）。

最初在代谢研究中被发现的脂肪质量相关基因（FTO）在功能上是一种m⁶A RNA去甲基化酶（F. Wang等人，2025年）。m⁶A修饰是真核mRNA上最普遍的表观转录组标记，受到写入器（甲基转移酶）、擦除器（如FTO这样的去甲基化酶）和读取器（Oerum等人，2021年）的动态调控。这一关键的RNA代谢层显著影响免疫调节和炎症性疾病的发病机制（Arcidiacono等人，2020年；Bertero等人，2018年；Feng等人，2014年）。研究表明，FTO介导的m⁶A水平降低会促进T辅助细胞分泌炎症细胞因子，从而加剧血管、内皮和肝脏的炎症（Gan等人，2022年；Zhou等人，2023年）。此外，FTO是首个被发现的与肥胖易感性相关的基因（Peng等人，2011年）。相关研究表明，喂食高脂肪饮食的小鼠表现出FTO表达升高，而FTO抑制可以减轻小鼠模型中的肥胖和炎症（Irisarri等人，2025年；Xiao等人，2025年）。因此，FTO表达升高和肥胖之间存在双向因果关系（Azzam等人，2022年）。然而，m⁶A修饰在AD发病机制中的作用，以及它是否可能通过FTO驱动的炎症调节来介导，仍不清楚。

在这项研究中，我们采用了一种结合数据分析、转录组测序和实验验证的综合方法来研究RNA代谢与AD之间的关联，并特别探讨了与肥胖密切相关的去甲基化酶FTO对AD病理生理学中RNA代谢的影响。我们发现FTO与细胞因子信号抑制因子6（SOCS6）之间存在负相关关系。通过体外和体内实验，我们进一步证实m⁶A修饰的SOCS6 mRNA直接介导了FTO对小鼠角质形成细胞（KCs）和类似AD的病变皮肤的炎症反应的调控。总体而言，这项工作揭示了FTO/SOCS6-m⁶A轴在AD中的调控作用，部分阐明了RNA代谢与AD皮肤病变之间的病理生理联系，并突出了FTO作为肥胖个体AD易感性潜在分子机制的重要性。这些发现为开发针对AD患者的个性化治疗方案提供了理论基础。

讨论

RNA代谢在AD的发病机制中起着重要作用。然而，这种关系的详细机制仍 largely 未知。FTO是一种m⁶A修饰的表观遗传调节因子，与肥胖存在双向因果关系，并对其发展有重要影响。在这项研究中，我们证明了AD患者病变皮肤组织中FTO表达的改变。我们特别研究了FTO在体外和体内对皮肤炎症的作用

结论

我们的研究阐明了一种表观遗传机制——FTO/SOCS6-m⁶A轴，该机制建立了FTO（最初在肥胖背景下被发现的RNA去甲基化酶）与AD病理生理机制之间以前未被认识到的联系。这一轴表明，与肥胖相关的FTO上调通过m⁶A依赖性的SOCS6抑制破坏了表皮的免疫稳态，从而持续引发炎症级联反应。除了推进我们对AD病理生理学的理解之外，这

人类样本

本研究分析了来自有AD和无AD的外科队列的皮肤组织样本。组织在-80°C下冷冻保存，用于后续的逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）或石蜡包埋处理。

GEO数据库和WGCNA分析

原始数据集来自GEO数据库（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo）。利用GSE120721 RNA-seq数据集，我们对健康

伦理声明

用于原代细胞分离的人类皮肤样本，包括病变皮肤、非病变皮肤以及包皮组织，均获得了所有参与患者的书面知情同意。本研究获得了中南大学第三湘雅医院机构审查委员会的批准（伦理批准编号2022-S419），并严格遵守了《赫尔辛基宣言》中规定的伦理原则。

数据可用性声明

MeRIP-seq和RNA-seq数据已存入基因表达组学（GEO）数据库，访问代码分别为GSE312054（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE312054）和GSE312734（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE312734）。本研究生成或分析的所有数据均已包含在文章和附加信息中。

人工智能和大型语言模型声明

本手稿的编写过程中未使用任何AI或LLM工具。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

作者贡献

概念构思：JZ；数据整理：FX, RW, NW, YX, LZ；形式分析：FX, RW, NW；资金获取：JZ；研究调查：JL, JZ；方法学：FX, NW, YX, LZ；项目管理：JZ；资源获取：NW, YX, LZ, JL, JZ；软件使用：FX, RW, NW, YX；监督：YZ, LG, JZ；验证：JL, JZ；可视化：FX, RW, JZ；写作——初稿：FX, RW, JZ；写作——审阅与编辑：YZ, LG, JL, JZ。

识别RNA代谢在AD中的相关性

我们使用了从GEO数据库获取的上皮细胞基因表达数据集（GSE120721）进行WGCNA分析。选择了一个软阈值功率β = 12（无尺度拓扑拟合指数R² = 0.85）来构建无尺度共表达网络。生成了样本聚类树状图以评估数据质量（图1a, b, c）。通过基于拓扑重叠矩阵（TOM）的基因层次聚类识别模块，并随后使用动态

通过分析发现，RNA代谢在AD的发病机制中起着重要作用。然而，这种关系的详细机制仍大部分未知。FTO是一种m⁶A修饰的表观遗传调节因子，与肥胖存在双向因果关系，并对其发展有重要影响。在这项研究中，我们证明了AD患者病变皮肤组织中FTO表达的改变。我们特别研究了FTO在体外和体内的皮肤炎症中的作用

我们的研究揭示了一种表观遗传机制——FTO/SOCS6-m⁶A轴，该机制建立了FTO（最初在肥胖背景下被发现的RNA去甲基化酶）与AD病理生理机制之间之前未被认识到的联系。这一轴表明，与肥胖相关的FTO上调通过m⁶A依赖性的SOCS6抑制破坏了表皮的免疫稳态，从而持续引发炎症级联反应。除了推进我们对AD病理生理学的理解之外，这