《Brain and Behavior》：Decreased Physical Activity as an Early Digital Biomarker in Huntington's Disease: A One-Year Observational Study
摘要
亨廷顿病（HD）是一种以运动功能障碍、认知损害和精神症状为特征的神经退行性疾病。本研究旨在分析HD患者临床特征、肌肉减少症与体力活动（PA）水平之间的关系。通过为期一年的观察性研究，使用Fitbit Charge 4活动追踪器监测PA，并依据欧洲老年人肌肉减少症工作组（EWGSOP2）标准评估肌肉减少症。研究纳入33例症状性HD患者，根据年龄、运动功能（统一亨廷顿病评定量表，UHDRS）和认知功能（简易精神状态检查，MMSE）将患者分为两个集群。结果显示，集群1具有更好的运动功能、功能能力和较少的情感淡漠，PA水平呈积极趋势；而集群2PA随时间呈下降趋势。一年后，集群1也出现PA显著下降。基线时，集群2中53%的患者存在可能或确诊的肌肉减少症，而集群1仅为13%。肌肉力量、生物电阻抗分析（BIA）和短期体能表现测试（SPPB）评分在集群间存在显著差异。研究表明，通过可穿戴技术监测的PA下降可能是HD功能变化的早期指标，有助于确定干预时机以延缓疾病进展。
1 引言
HD是一种由4号染色体HTT基因突变引起的常染色体显性遗传神经退行性疾病，其特征为运动功能障碍（主要为舞蹈症）、认知损害和精神症状如情感淡漠或抑郁。随着疾病进展，骨骼肌萎缩、体重减轻、肌肉减少症和恶病质等症状变得突出，导致生活质量下降、合并症增加和死亡风险升高。肌肉减少症涉及骨骼肌质量和力量的进行性丧失，与身体残疾、生活质量差和死亡等不良结局风险相关。此外，该疾病导致肌肉无力，尤其影响下肢功能，进而降低患者进行日常生活活动的能力。衰弱和肌肉减少症在神经退行性疾病患者中更为常见，且与更差的疾病病程相关。
尽管控制不自主运动的症状性药物治疗有所进展，但目前尚无改变HD病程的疗法。非药物干预，特别是锻炼和PA，已显示出对认知和运动症状的有益影响，并与更好的功能结局和延长独立生活能力相关。相反，PA减少与HD患者更大的功能依赖和更早的机构化护理相关。近年来，技术进步使得通过可穿戴传感器（如Fitbit、ActiGraph和Garmin）连续监测PA成为可能，提供了真实世界环境中移动性的客观纵向数据。这些设备评估睡眠-觉醒模式、心率、心肺健康水平和能量消耗，并被研究人员用于随时间收集PA数据。步数已成为PA研究中广泛接受的结果指标，为多种神经系统疾病提供了可及且可量化的日常活动标志物。与单次评估不同，可穿戴设备能够实时、生态有效地监测步行行为，反映随时间的运动和动机变化。监测和理解PA是否作为HD患者的早期数字生物标志物，可以为制定减少不活动的策略提供信息，并可能改善症状管理，增强整体健康、生活质量和预防功能衰退。
本研究假设，以每日步数量化的PA下降可能作为HD早期功能恶化的数字行为生物标志物。虽然传统生物标志物（如神经影像学和脑脊液标志物）通常是生物学上的且接近病理过程，但数字生物标志物是来自数字设备的客观、可量化的生理和行为数据，指示疾病过程。行为数字生物标志物，如PA水平，可以捕捉临床里程碑之前的细微功能变化，特别是在前驱期神经退行性疾病中。由于运动和非运动特征（如情感淡漠、认知和药物副作用）可能影响PA，步数变化可能反映早期神经退行性病理生理中的多种因素。因此，本研究旨在分析HD患者一年内临床特征、肌肉减少症和PA水平之间的纵向关系。我们提出，PA下降（通过步数反映）先于或平行于HD的临床恶化，并可能代表HD患者功能衰退的早期、生态有效的数字生物标志物。
2 材料与方法
2.1 设计
这项探索性、纵向、观察性研究在西班牙布尔戈斯大学医院神经科进行。设计和方法遵循观察性研究（STROBE）指南。
2.2 参与者
我们招募了一个方便样本，包括诊断为症状性、能行走的HD个体，其HTT基因确认有>36个CAG重复序列。参与者由具有丰富HD经验的神经科医生评估。症状性HD参与者定义为统一亨廷顿病评定量表（UHDRS）运动子域得分大于4且诊断置信水平（DCL）为4，能够以最小支持行走。排除诊断为糖尿病、甲状腺紊乱、活动性癌症、其他神经退行性疾病或心脏、肺、骨骼肌肉疾病的个体。还排除了怀孕、哺乳或服用可能影响代谢/内分泌功能药物的个体。本研究遵循涉及人体的良好临床实践标准，并获得了机构审查委员会（布尔戈斯和索里亚大学综合体，证书号：CEIM-2429）的批准。所有参与者在参与前签署知情同意书。
2.3 研究方案
参与者在基线和12个月后接受评估。基线评估包括访谈以收集社会人口学和临床信息。我们使用标准问卷收集基本信息，包括年龄、性别、教育水平、婚姻状况和吸烟史，并现场测量身高和体重以计算体重指数（BMI；体重/身高2）。所有HD参与者在研究开始和结束时由经过认证的运动障碍神经科医生使用UHDRS电池进行评估，包括运动子量表（UHDRS-TMS），高分表示损伤更严重。使用MMSE和UHDRS认知测试电池（“认知得分”；Stroop颜色命名、单词阅读和干扰测试；字母F、A和S的音位言语流畅性测试；符号数字模态测试[SDMT]）评估认知功能。使用12项简短健康调查（SF-12）评估健康相关生活质量，并使用总功能能力（TFC）评估功能能力。最后，使用复合统一亨廷顿病评定量表（cUHDRS）计算临床疾病进展，这是一个多领域测量，包括与HD严重程度独立相关的运动、功能和认知量表。得分源自四个子量表：TFC、UHDRS-TMS、SDMT和Stroop单词阅读（SWR）测试。随后，进行一系列评估以评估肌肉力量、数量和身体表现。参与者被指示在非优势手腕佩戴活动追踪器（Fitbit Charge 4）12个月，治疗师使用Fitabase网络程序审查其活动水平。
2.4 肌肉减少症评估
肌肉减少症根据欧洲老年人肌肉减少症工作组（EWGSOP2）发布的2019年共识更新定义。
2.4.1 肌肉力量
使用Jamar测力计评估握力。参与者取坐位，肩内收中立位，前臂中立，肘屈曲90°，腕轻微伸展。要求参与者用最大努力挤压测力计三次，记录每侧上肢的平均分数。低肌肉力量（LMS）定义为男性<27 kg，女性<16 kg。
2.4.2 肌肉数量
使用生物电阻抗分析（BIA；身体成分分析仪Seca mBCA 525 [汉堡，德国]）测量肌肉数量，该设备有八个电极。阻抗在1、2、5、10、20、50、100、200和500 kHz频率下以100 μA电流测量，阻抗测量范围为10至1000 Ω。BIA基于身体组织对交流小电流的电阻测量其电特性。脂肪质量被认为是电荷的非导体，等于体重与去脂体重（FFM）之间的差值。FFM被认为是由于电解质在体液中溶解的电导率而有助于传递电流的传导体积。BIA使用三种方法：单频、多频（mfBIA）和生物阻抗谱。
2.4.3 身体表现
短期体能表现测试（SPPB）通过三个不同测试评估身体功能和功能强度：站立平衡测试、步行和椅子坐立测试。对于站立平衡测试，要求参与者无辅助地并排、半前后和前后站立。然后要求参与者从站立起点步行4米距离。最后，要求他们尽可能快地不用手臂从椅子上站立五次。总分范围0-12，分数越高表示下肢功能强度越大。
2.5 每日步数评估
Fitbit Charge 4是一款腕戴式活动监测器（3.58 × 2.27 × 1.25 cm，重20 g），使用加速度计、陀螺仪/高度计和心率传感器数据估算每日PA指标（如以分钟、小时和天为粒度的步数、爬楼层数和活动强度）、睡眠（如总睡眠分钟数和不同睡眠阶段花费的时间）和心率。分数显示并上传到Fitbit网站，呈现PA概览。从加速度计提取每日步数以获得平均每日步数。原始数据导出为CSV，然后转换为Excel文件进行数据解释。PA数量的主要测量指标是平均每日步数，定义为设备佩戴日内每日总步数的平均值。佩戴FB的依从性基于以下标准评估：（1）步数少于100天的数据无效；（2）前28天和后28天期间需要至少11个有效步数数据日；（3）需要进行3个月线性回归分析需要超过20个有效数据日；（4）对于记录期最初或最后4周内没有数据的患者，分别将最初或最后一个月内有可用数据的第一周或最后一周视为开始周或结束周。
2.6 统计分析
参与者和主要结果的描述性统计以连续变量的均值和标准差（SD）表示，非正态分布或有序数据以中位数和第25-75百分位数表示。使用Shapiro-Wilk检验评估变量的正态性。分类变量以频率分布和百分比描述。为计算智能手表记录的每日步数，使用Fitbit数据前28天（4周）的修整均值α（α=0.2）以匹配基线和最终评估执行的时间。我们使用3个月的数据计算回归线系数。Spearman相关系数检验PA估计值（均值、中位数步数）与临床变量之间的关联，中等相关（r=0.40-0.75）和高度相关（r>0.75）。此外，根据基线年龄、UHDRS和MMSE评分将患者分为集群。为此，同时应用Ward层次凝聚和非层次k均值程序。基于平方Gower距离，Ward方法有助于识别最佳集群数和异常案例。使用卡方检验（或Fisher检验）分析定性变量在不同集群中的差异，使用非参数Mann-Whitney U检验分析定量变量。最后，使用Wilcoxon和McNemar重复测量检验分析集群随时间的差异。p值<0.05被认为具有统计学意义。涉及多重比较的分析应用Benjamini-Hochberg校正。使用IBM-SPSS版本29.0软件和R软件进行分析。
3 结果
我们最初纳入37例HD受试者；然而，由于Fitbit心率记录数据缺失，我们排除了4例受试者。因此，本研究最终纳入33例参与者，中位年龄53（40-60）岁（范围），男性45.5%，女性54.5%。参与者的社会人口学特征见表1。
3.1 体力活动与临床状态的关联
我们发现MMSE评分与每日步数之间存在中等正相关（r=0.45，p=0.016）。未观察到与其他临床量表有统计学显著相关性或差异。
3.2 集群分析
本研究确定了两个不同的集群。两个集群的特征见表2。集群1包括51.51%（n=17）的参与者，其特征是运动功能、功能能力、身体健康相关生活质量显著更好，且情感淡漠少于集群2。同样，集群2包括48.48%（n=16）的参与者，其特征是年龄更大、疾病进展程度高于集群1。
关于PA水平，两个集群在每日步数方面相似（11,467 [8,771–15,012]步 对比 11,490 [8,064–14,106]步；p=0.606；图1）。相比之下，PA随时间变化的趋势存在显著差异，集群1显示出更高PA的积极中位数趋势，而集群2的PA呈负趋势（p=0.006；图2）。
一年后，每个集群内部未观察到临床差异随时间的改变。关于PA，集群1的患者随时间步数减少（最终步数：9,737 [7,885; 13,206]步）；相比之下，集群2未发现统计学显著差异（最终步数：10,465 [6,329; 15,683]步；图1和图3）。有趣的是，集群1一年内PA下降趋势与集群2趋于一致（图2和图3）。
关于肌肉减少症，基线时，集群1中13.3%的患者存在可能肌肉减少症；集群2中，40%有可能肌肉减少症，6.7%有确诊肌肉减少症，6.7%有严重肌肉减少症。最终评估时，集群1中6.3%的患者有可能肌肉减少症，6.3%有确诊肌肉减少症。集群2在最终时间点，57.1%有可能肌肉减少症，14.3%有严重肌肉减少症。基线时（p=0.028）和最终评估时（p=0.002）集群1和2之间肌肉减少症的存在观察到统计学显著差异。
关于肌肉减少症参数，集群1和2在一年内未观察到统计学显著差异，但集群之间存在差异（表3）。
4 讨论
本研究旨在分析一年内HD患者临床特征、肌肉减少症和PA水平之间的关系。我们发现，功能状态、运动表现更好且精神症状更少（集群1）的患者在基线时比集群2更积极活动。值得注意的是，由早期显现期患者组成的集群1随时间显示出显著的PA下降，尽管其临床功能最初保持。
这些发现与表明运动控制和移动性早期变化先于临床恶化的证据一致。例如，Reyes等人（2018）在前驱期和显现期HD患者中发现了姿势控制损伤，表明平衡改变是疾病进展的早期标志。同样，Alzakerin等人（2019）报告了HD中步态模式稳定性改变，尽管前驱期和显现期之间没有明确区分。我们在轻度受影响组中观察到的早期PA下降提供了证据，表明客观测量的自由生活PA可能反映HD中细微的运动功能障碍。临床前研究表明，自愿运动可以延迟HD小鼠模型的疾病发作并减轻神经病理变化。这些发现为以下假设提供了生物学基础：疾病早期阶段的PA下降可能不仅反映功能损伤，而且与潜在的神经退行性机制有关。
类似方法已在其他神经退行性疾病中探索，特别是帕金森病（PD），其中PA和步态下降先于临床诊断。例如，PD的纵向研究发现，在运动症状出现前数年步数减少和步速降低，支持使用基于可穿戴设备的监测进行早期疾病检测。此外，Bianchini等人（2025）最近的研究表明，在轻度至中度PD中，581-1592步/天的变化对应于临床重要的移动性差异，支持步数可能作为HD的早期指标。这些发现增加了步数（来自日常可穿戴设备）可以捕捉到有意义的移动活动变化的观点，从而支持我们的假设，即步数类似下降可能作为HD的早期指标。
与PD和阿尔茨海默病（其中前驱期运动和非运动标志物已得到很好表征）的研究结果不同，HD中早期指标的识别仍然有限。Wang等人（2024）发现，增加轻度PA与延迟HD发病年龄（AAO）存在因果关系，而久坐行为导致更早的AAO。我们的发现与这一证据一致，并支持需要随时间监测PA轨迹，特别是在高危个体或疾病早期阶段。
尽管是探索性的且基于小样本，我们的结果表明PA恶化可能开始于主要临床衰退之前，可能提供一个干预窗口。然而，需要进一步研究确定PA下降是反映神经退行性过程、行为变化还是背景因素（如环境或生活方式）。
我们的发现表明PA恶化可能比先前认识的更早开始，处于神经退行性变化可检测但尚未出现实质性临床损伤的窗口期。PA早期下降并非指示明确的生物标志物，而是可能代表一个具有信息性且可及性的信号供研究，鉴于可穿戴PA设备在临床和社区环境中的广泛可用性。
此外，PD中的运动干预已证明不仅对运动症状有益，而且对非运动领域（如情绪和认知）也有益，表明PA的神经保护作用，与较低水平的抑郁和炎症标志物相关，这两者在HD中情感淡漠、易怒和神经炎症的高患病率背景下高度相关。此外，规律PA具有保护作用，可能通过外周和中枢机制调节神经退行性过程。这些发现突出了研究HD中PA轨迹的相关性，因为类似机制可能涉及早期疾病表达和进展。尽管我们的研究并非旨在评估因果途径，但这些发现为未来研究调查增加PA是否对HD具有症状和疾病修饰作用提供了理论依据。
关于肌肉减少症，我们的发现揭示了集群间在肌肉力量、肌肉数量和身体表现（SPPB）方面的明显差异，但一年内身体成分无显著差异。这表明，在接受标准护理的HD患者中，肌肉质量可能保持相对稳定，但力量丧失可能在晚期临床阶段更早出现。与PA下降相反，肌肉减少症在我们的队列中并未早期恶化，因此不应被视为HD神经退行性的早期生物标志物。值得注意的是，PA干预有潜力改善HD患者的力量和功能；然而，PA对该人群肌肉减少症的长期影响仍有待确定。
本研究存在局限性。首先，小样本量限制了对临床相关效应的检测，降低了结论的稳健性。由于症状性HD的罕见性和全年可穿戴监测的挑战，招募受限。因此，我们未进行正式的效能分析；本研究设计为探索性调查，以识别未来研究的趋势。其次，虽然步态变异性参数被认为是HD中的数字生物标志物，但Fitbit对步数和活动强度的准确性在该人群中缺乏正式验证。步态异常、舞蹈症和其他运动症状可能导致使用腕戴设备对自由生活PA的错误估计。然而，对PD（涉及步态缓慢、冻结和运动障碍）中Fitbit准确性的研究显示与标准测量高度相关，表明Fitbit可以合理捕捉不规则步数。需要在HD中进行验证研究以确定指标的准确性。第三，我们招募了来自HD诊所的能行走样本，限制了普适性。第四，尽管我们使用PBA捕捉了行为症状，但行为、认知和心理疾病相关特征（如情感淡漠、抑郁/焦虑、执行功能障碍）以及非疾病相关因素（如季节变化和职业状况）的残留混淆可能独立于运动状态影响PA。未来研究应纳入多变量分析，明确调整行为领域（以及其他背景因素，如年龄、性别、BMI、CAG重复长度、季节和职业状况），以更好区分运动与动机对PA的贡献。最后，设备衍生的指标可能受步态异常和运动功能亢进运动的影响，需要在HD中进行更广泛的验证。
尽管存在这些局限性，我们的发现具有创新性；据我们所知，这是第一项基于PA和身体成分（使用更接近日常条件的自由生活可穿戴监测）研究显现期和前驱期HD进展的研究。
5 结论
总之，本研究的结果初步揭示了活动追踪技术如何在临床环境中实施，以解决HD患者常见的锻炼障碍。我们的结果有助于描述HD患者的PA特征，并可能支持未来使用可穿戴技术和数字生物标志物的努力，为未来干预研究的设计和时机提供信息。然而，需要涉及更大HD队列的进一步研究来更全面地应对这一治疗挑战。
