《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：Spatial amyloid–informed multimodal brain age as an early marker of Alzheimer’s-related vulnerability and risk stratification
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本研究针对传统MRI脑龄模型对阿尔茨海默病(AD)病理不敏感的问题，开发了融合区域Aβ-PET与结构MRI的多模态脑龄模型。通过对990名认知正常至痴呆人群的分析，发现脑龄差(BAG)与认知障碍风险、血浆生物标志物(p-tau217、GFAP等)及海马-默认网络功能连接显著相关，为AD早期风险分层提供了新型整合性影像标志物。
当我们谈论大脑衰老时，常常会提到"年龄只是数字"这句话。但在阿尔茨海默病(AD)研究领域，科学家发现大脑的生物学年龄可能与身份证上的年龄存在显著差异——这种差异被称为脑龄差(BAG)。传统上，研究人员主要依靠结构磁共振成像(MRI)来评估大脑老化程度，但这种方法对AD特有的淀粉样蛋白(Aβ)病理变化不够敏感。随着PET成像技术的发展，科学家开始思考：能否将显示Aβ沉积的PET图像与显示脑结构的MRI图像结合，创造出更精准的脑龄预测模型？
这项发表在《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》的研究给出了肯定答案。由Liang Cui和Qing-Min Wang领衔的研究团队开发了一种创新的多模态脑龄模型，通过整合区域Aβ-PET和结构MRI特征，成功捕捉到AD早期病理变化。这项研究不仅揭示了脑龄差与认知衰退的密切关系，还发现了其与血液生物标志物、脑功能连接的关联，为AD早期诊断和干预提供了新思路。
研究团队采用了多项关键技术方法：基于中国AD前期研究(CPAS)队列的990名参与者数据；使用支持向量回归(SVR)等五种机器学习算法构建脑龄预测模型；通过[18F]-florbetapir PET测量脑区Aβ沉积；利用3T MRI获取脑结构体积和静息态功能连接数据；采用化学发光法检测血浆p-tau217、p-tau181、NfL、GFAP等生物标志物。
3.1. 不同认知状态组参与者的特征
研究纳入990名参与者，包括185名认知正常(NC)、206名主观认知下降(SCD)、402名轻度认知障碍(MCI)和197名痴呆患者。结果显示，随着认知障碍程度加重，Aβ-PET阳性率从NC组的18.9%显著上升至痴呆组的77.7%，脑龄差也从NC组的0.00岁逐步增加至痴呆组的9.87岁，表明脑龄差能有效区分不同认知阶段。
3.2. 脑龄和脑龄差
在五种机器学习算法中，支持向量回归(SVR)模型表现最佳，融合PET和MRI特征后，预测脑龄与实际年龄的平均绝对误差仅为2.07-2.51岁。脑龄差在认知障碍群体中显著增大，且在Aβ阳性个体中这种差异更加明显。
3.3. 脑龄、脑龄差与实际年龄的相关性
脑龄预测值与实际年龄高度相关(r=0.78)，而脑龄差与实际年龄无显著相关性，证明脑龄差捕获的是独立于年龄的大脑老化偏差。随着认知障碍加重，脑龄预测模型与实际年龄的关联强度逐渐减弱，反映疾病后期大脑病理变化的异质性增加。
3.4. 脑龄差与认知状态的关系及判别性能
调整年龄、性别和教育程度后，脑龄差每增加1岁，MCI和痴呆的风险分别增加8%和37%。在Aβ阳性个体中，这种关联更为显著，甚至SCD的风险也增加13%。脑龄差对认知障碍的判别能力(AUC=0.748)显著优于传统指标。
3.5. 脑龄差对认知表现的解释价值
在解释整体认知功能(ACE-III评分)方面，脑龄差模型(R2=0.495)优于全局Aβ负荷模型(R2=0.410)。即使在排除全局Aβ影响后，脑龄差的残余值仍能显著解释认知变异，表明其提供的信息超越单纯的淀粉样蛋白负荷。
3.6. 脑龄差与血浆生物标志物的关联
脑龄差与多种AD血浆生物标志物显著相关：与Aβ42/Aβ40比值负相关，与p-tau217、p-tau181、NfL、GFAP正相关。在SCD阶段，脑龄差仅与GFAP显著相关，提示星形胶质细胞激活可能是最早的病理改变之一。
3.7. 脑龄差与认知表现的关联
脑龄差与多领域认知功能下降相关，包括整体认知、记忆、执行功能和语言能力。在SCD阶段，脑龄差主要与视觉记忆和命名能力相关；在MCI阶段，关联扩展到更广泛的认知领域。
3.8. 脑龄差与海马-默认网络功能连接的关联
较高的脑龄差与海马-默认模式网络(DMN)连接减弱相关，特别是左海马与内侧前额叶、顶叶区的连接。这种功能连接中断可能解释了脑龄差与认知衰退的神经机制。
研究结论表明，淀粉样蛋白信息引导的多模态脑龄差是一个敏感的整合性生物标志物，能够捕捉AD连续过程中的脑老化加速、病理变化和网络水平的功能障碍。它不仅优于单纯的Aβ负荷指标，还能反映从SCD到痴呆各阶段的认知脆弱性，为个体化风险 stratification 和早期干预提供了有力工具。
这项研究的创新之处在于首次将区域Aβ分布模式与脑结构特征结合用于脑龄预测，建立了脑龄差与多维度AD生物标志物的关联，并揭示了其与脑功能网络改变的关系。这些发现推进了我们对AD相关脑老化的理解，为开发针对生物学脑年龄的干预策略奠定了理论基础。未来研究可探索脑龄差在预测认知衰退轨迹和治疗反应中的价值，推动AD防治向精准医学迈进。
