《Immunity, Inflammation and Disease》：NLRP3-Caspase-1 Axis in Human Adipose Tissue Crown-Like Structures: A Potential Mediator of Inflammation and the Effects of Bariatric Surgery
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本文聚焦肥胖相关脂肪组织慢性炎症机制，通过免疫组化单标与多重染色技术，首次系统揭示人类皮下脂肪组织中NLRP3炎症小体与Caspase-1在巨噬细胞（尤其是冠状结构CLS）及血管内皮的特异性分布。研究发现胃旁路术后CLS相关巨噬细胞中NLRP3-Caspase-1轴活性显著降低，提示该通路可能是减重手术改善代谢异常的关键炎症介导机制，为肥胖相关胰岛素抵抗及2型糖尿病的靶向治疗提供新视角。
背景
肥胖相关的代谢疾病（如2型糖尿病）与巨噬细胞介导的慢性炎症密切相关。脂肪组织中，巨噬细胞围绕死亡脂肪细胞形成冠状结构（CLS），成为炎症的关键策源地。NLRP3炎症小体及其下游效应因子Caspase-1被证实是肥胖中代谢紊乱和炎症的核心介导者。既往研究发现减重手术可显著减少CLS相关巨噬细胞数量，但其分子机制尚未明确。
材料与方法
研究纳入60名接受腹腔镜胃旁路手术的肥胖患者，分别于手术时及术后1年采集皮下脂肪组织（SAT）样本。通过免疫组化单标染色（CD68、NLRP3、Caspase-1）和多重染色技术，结合全片扫描与QuPath软件像素分类分析，定量评估蛋白表达分布。统计学分析采用SPSS软件，配对数据比较使用Wilcoxon符号秩检验。
结果
- 1.
蛋白定位特征：NLRP3与Caspase-1主要表达于CD68+巨噬细胞，包括散在单核细胞和CLS形成细胞，且在CLS内呈现高强度染色。此外，两者在脂肪组织血管内皮细胞中亦有表达，而脂肪细胞本身无阳性信号。
- 2.
手术干预效应：术后CD68与Caspase-1染色面积（排除血管结构） per 脂肪细胞显著减少（分别下降27.3%与20.8%），且两者表达呈中度正相关（Spearman's ρ=0.552）。
- 3.
CLS动态演变：组织学观察显示CLS存在生命周期阶段性特征，从早期巨噬细胞包裹完整脂肪细胞，到后期脂滴吞噬完成后形成巨噬细胞聚集残迹（CLS remnant），各阶段均持续表达NLRP3-Caspase-1。
讨论
本研究首次在人类SAT中明确NLRP3-Caspase-1轴的空间分布模式，证实其富集于CLS相关巨噬细胞。胃旁路手术带来的CLS数量减少与炎症蛋白表达下降同步，提示该轴可能是手术改善代谢异常的核心环节。值得注意的是，血管内皮细胞的炎症小体表达可能参与肥胖相关内皮功能障碍，但其临床意义需进一步验证。研究局限性包括术前低热量饮食的潜在干扰及缺乏正常体重对照组。
结论
CLS相关巨噬细胞通过NLRP3-Caspase-1轴驱动脂肪组织慢性炎症，可能是肥胖相关代谢疾病的重要病理机制。减重手术通过特异性清除CLS及其炎症信号，为逆转胰岛素抵抗提供新机制解释。未来研究需聚焦CLS形成诱因及内脏脂肪与皮下脂肪炎症特征的差异。
