《Immunity, Inflammation and Disease》：MiR-18a-5p Attenuates Oxidative Stress and Inhibits Lipid Accumulation in Alcoholic Fatty Liver by Activating the CYP1A1-PPAR Axis
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本文揭示了miR-18a-5p通过靶向调控CYP1A1-PPAR轴在酒精性脂肪肝（AFL）中的关键作用。研究通过动物实验与细胞模型证实，该通路可显著改善氧化应激、调节脂代谢相关基因表达，为AFL的早期干预提供了新靶点。
1 引言
酒精性肝病（ALD）的发展过程中，酒精性脂肪肝（AFL）作为早期阶段，与脂质代谢异常和氧化应激密切相关。肝脏作为酒精代谢的主要器官，长期过量饮酒可引发一系列病理变化，包括脂肪变性、炎症反应乃至肝癌。尽管晚期ALD研究较多，但AFL的分子机制尚未完全阐明，尤其是microRNA（miRNA）介导的调控网络在脂代谢与氧化应激中的作用亟待探索。本研究聚焦miR-18a-5p/CYP1A1/PPAR轴，旨在揭示其在AFL中的调控机制。
2 结果
2.1 AFL大鼠模型的肝脏脂质沉积与转录组分析
通过梯度酒精灌胃法成功构建AFL大鼠模型。与对照组相比，AFL大鼠体重增长减缓、肝脏肿大，血清ALT（丙氨酸转氨酶）和AST（天门冬氨酸转氨酶）水平升高，肝组织出现空泡变性和脂质积累。转录组测序鉴定出839个差异表达基因，富集分析显示这些基因与氧化还原酶活性、脂蛋白结合及PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）信号通路密切相关。
2.2 酒精诱导的CYP1A1表达与氧化应激
生物信息学分析与实验验证表明，酒精处理显著上调细胞色素P450 1A1（CYP1A1）的表达。在酒精诱导的L02肝细胞中，CYP1A1过表达加剧了活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平，同时抑制抗氧化基因GPX1（谷胱甘肽过氧化物酶1）、HO-1（血红素加氧酶1）和SOD2（超氧化物歧化酶2）的表达，表明CYP1A1是酒精诱导氧化应激的关键因子。
2.3 CYP1A1通过PPAR通路调控脂质沉积与氧化应激
在L02细胞中，CYP1A1过表达进一步升高酒精引起的总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平，并增强PPARγ（促进脂质合成）相关基因的表达，同时抑制PPARα（促进脂肪酸分解）相关基因。相反，敲低CYP1A1可逆转这些效应，改善脂代谢失衡和氧化损伤。
2.4 miR-18a-5p靶向CYP1A1抑制AFL氧化应激
miRNA测序发现miR-18a-5p在AFL模型中表达下调，且与CYP1A1呈负相关。双荧光素酶报告实验证实miR-18a-5p直接结合CYP1A1的3'非翻译区（3'UTR）。在细胞模型中，过表达miR-18a-5p可抑制CYP1A1表达，降低ROS和MDA水平，并增强细胞活力。
2.5 miR-18a-5p通过CYP1A1-PPAR轴改善脂质沉积
miR-18a-5p mimic处理可逆转酒精引起的TC/TG升高，并通过调控PPARα/γ相关基因表达恢复脂代谢稳态。机制图显示，miR-18a-5p通过抑制CYP1A1，平衡PPAR通路，最终减轻AFL的脂质沉积和氧化损伤。
3 讨论
本研究首次提出miR-18a-5p/CYP1A1/PPAR轴在AFL中的核心作用。miR-18a-5p通过靶向CYP1A1，间接调节PPAR信号通路，改善氧化应激与脂质代谢紊乱。该发现为AFL的早期诊断和治疗提供了新思路，但需进一步在临床样本中验证其转化价值。
4 方法
研究采用SD大鼠构建AFL模型，通过组织染色、RNA测序、Western blot、qPCR（实时定量PCR）及双荧光素酶报告实验等验证分子机制。统计学分析使用GraphPad Prism 8.0，数据以均值±标准差表示。
5 结论
miR-18a-5p/CYP1A1/PPAR轴是AFL中一条新型调控通路，靶向该轴可能成为治疗AFL的潜在策略。
