《International Journal of Cancer》：Molecular–clinical characteristics and treatment outcomes in 163 metastatic colorectal neuroendocrine carcinomas with a comparison to colorectal adenocarcinomas
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本文前瞻性分析了163例转移性结直肠神经内分泌癌（CR-NEC）患者的分子特征与姑息化疗结局，并与263例结直肠腺癌（CR-AC）队列进行对比。研究发现CR-NEC具有更高的侵袭性（中位总生存期仅6.7个月）、更差的治疗反应（疾病控制率43% vs 74%）和更高的即刻进展率（46% vs 15%）。BRAF（26%）与KRAS（34%）突变在CR-NEC中富集且与不良预后相关，提示其潜在靶向治疗价值。该研究为这一罕见高危亚型的精准治疗提供了关键循证依据。
引言
结直肠神经内分泌癌（CR-NEC）是消化系统神经内分泌肿瘤中罕见但侵袭性极强的亚型，占所有结直肠恶性肿瘤不足1%。大多数患者在确诊时已发生转移（69-79%），且根治术后复发率高。目前其一线姑息化疗方案（铂类联合依托泊苷，EP）疗效有限，中位总生存期（OS）不足一年。尽管CR-NEC与结直肠腺癌（CR-AC）在驱动基因突变上存在重叠，但两者临床结局差异显著，其生物学基础尚未明确。
材料与方法
本研究纳入来自北欧NEC登记库（2013-2017年）的163例转移性CR-NEC患者，所有患者均接受一线姑息化疗。对照组为来自斯堪的纳维亚前瞻性结直肠癌登记库（SPCRC）的263例转移性CR-AC患者。通过免疫组化、靶向测序（360基因 panel）、ctDNA检测等多种方法分析BRAF、KRAS、APC、TP53、RB1等基因突变状态。治疗反应依据RECIST 1.1标准评估，生存分析采用Kaplan-Meier法与Cox回归模型。
结果
患者病理特征
CR-NEC患者中位年龄较高（67.7岁），86%为同步转移，基线体力状态（PS）较差（PS≥1者占69%）。原发肿瘤部位以直肠（48%）和右半结肠（38%）为主，左半结肠较少（14%）。Ki-67指数中位值达90%，74%患者Ki-67>75%。与CR-AC相比，CR-NEC更常伴有吸烟史（51% vs 26%）、骨转移（15% vs 5%）和基线癌症相关疼痛（59% vs 37%），但腹膜转移较少见（4% vs 20%）。
一线化疗疗效
83%的CR-NEC患者接受EP方案一线治疗，总体疾病控制率（DCR）仅为43%，中位无进展生存期（PFS）2.4个月，中位OS 6.7个月。46%患者出现治疗中即刻进展。氟尿嘧啶为基础方案（n=11）的DCR为55%，中位PFS 4.4个月，但样本量有限。PS状态显著影响预后：PS 0患者中位OS达12.2个月，而PS 2患者仅4.2个月。肝转移与碱性磷酸酶（ALP）升高是OS的独立不良预后因素。
后续线治疗与分子特征
90例患者接受二线化疗（CAPTEM占33%），总体疗效不佳（DCR 26%，中位PFS 2.0个月）。BRAF突变在CR-NEC中检出率达26%，显著高于右半结肠CR-AC（54% vs 34%），且与更短OS相关（4.8个月 vs 10.7个月，p=0.025）。KRAS突变率为34%，在直肠NEC中与OS缩短显著相关（5.7个月 vs 11.6个月，p=0.011）。APC、TP53、RB1突变频率在两组间无显著差异，MSI-H发生率低（4%）。
与腺癌的对比分析
CR-NEC的DCR（43% vs 74%）、中位PFS（2.4个月 vs 7.7个月）和OS（6.7个月 vs 16.8个月）均显著劣于CR-AC（p<0.001）。两年生存率差异巨大（9% vs 37%）。多因素分析显示，PS差、ALP升高、BRAF/KRAS突变是CR-NEC的独立预后因素。
讨论
本研究证实转移性CR-NEC具有高度侵袭性生物学行为，现行EP方案疗效有限。其与CR-AC共享关键驱动突变（如BRAF、KRAS）却呈现显著临床差异，提示存在未知的分子机制介导治疗抵抗。吸烟可能为CR-NEC的危险因素，其转移模式（好发骨转移、少见腹膜种植）也不同于腺癌。未来需探索基于分子分型的靶向治疗（如BRAF抑制剂）及新型组合方案（如免疫联合化疗），以改善这一高危人群的预后。
结论
转移性CR-NEC预后极差，当前标准化疗效果不佳。BRAF与KRAS突变是重要的预后生物标志物，且可能成为潜在治疗靶点。尽管与CR-AC有相似的驱动基因谱，但两者临床结局差异显著，亟需进一步研究其分子机制并开发有效治疗策略。
