综述：针对肺癌的蛋白质降解策略：以表皮生长因子受体为例

《Chemistry & Biodiversity》：Targeted Protein Degradation Strategies for Lung Cancers: Focusing on Epidermal Growth Factor Receptor

靶向蛋白降解（TPD）为克服EGFR抑制剂耐药性提供新思路，重点综述PROTACs从第一代到高选择性降解器的进化，解析AlphaFold3结构预测指导的理性设计策略，比较不同TPD策略（PROTACs、分子胶、LYTACs）的降解动力学与突变选择性，揭示E3连接酶缺失、EGFR构象改变及去泛素化酶过表达等耐药机制，提出整合结构生物学与临床需求的下一代TPD开发路径。

摘要

肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，表皮生长因子受体（EGFR）的失调在其发病机制和进展中起着关键作用。尽管针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）最初能够带来临床益处，但耐药性最终不可避免地会出现。靶向蛋白质降解（TPD）通过彻底消除致病蛋白而非仅仅抑制其功能，为癌症治疗带来了范式转变。本综述全面探讨了用于肺癌治疗的TPD策略，以EGFR作为典型靶点。我们追溯了从第一代化合物到具有更高选择性和效力的复杂降解剂的PROTACs（蛋白酶诱导的蛋白水解活性复合物）的发展历程。AlphaFold3预测的结构信息揭示了指导合理降解剂设计的关键EGFR特征。我们系统地比较了各种EGFR靶向PROTACs，评估了它们的降解动力学、突变选择性及临床潜力。除了传统的基于小分子的PROTACs外，我们还探讨了新兴的降解方式，包括基于肽、抗体和核酸的降解剂，每种方式都为克服当前的治疗限制提供了独特的优势。此外，我们还讨论了其他TPD策略，即分子胶黏剂和靶向溶酶体的嵌合体（LYTACs），这些策略进一步扩展了针对EGFR的治疗手段。重要的是，我们识别出了特定于蛋白质降解剂的耐药机制：E3连接酶的丢失或突变、破坏三元复合物形成的EGFR改变、去泛素化酶的上调以及降解途径的功能障碍。通过整合结构生物学、药物化学和临床见解，本综述为开发能够克服耐药性并改善肺癌患者预后的下一代EGFR降解剂提供了全面的路线图。

图形摘要

本图形摘要展示了用于克服肺癌中EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性的新兴靶向蛋白质降解（TPD）策略。它重点介绍了先进的降解剂类型，包括分子胶黏剂、PROTACs和LYTACs，以及基于肽、抗体和核酸的下一代PROTAC平台，这些平台能够增强EGFR的降解效果。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

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