《Neoplasia》：OSMR coordinates a self-perpetuating circuit linking chemoresistance and neutrophil-driven immunosuppression in gastric cancer
编辑推荐：
本研究揭示了胃癌中Oncostatin M受体(OSMR)通过协调PI3K/AKT/CCNE2信号通路介导的化疗耐药和BMP5驱动的中性粒细胞N2极化/PD-L1上调双重机制，首次发现CD8+T细胞分泌IL31激活OSMR形成的自循环通路，证实OSMR中和抗体Vixarelimab可协同化疗逆转治疗抵抗，为胃癌联合治疗提供新策略。
胃癌是全球范围内发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤，尽管手术和化疗技术不断进步，晚期胃癌患者的5年生存率仍低于30%，超过半数患者在切除术后五年内出现复发。化疗耐药和免疫抑制微环境是导致治疗失败的两大核心难题，但二者之间的内在联系机制尚不明确。在这一背景下，第四军医大学西京医院的研究团队在《Neoplasia》发表的重要研究，揭示了Oncostatin M受体(OSMR)作为关键分子枢纽，协调胃癌细胞内在耐药通路与外部免疫抑制微环境的全新机制。
为阐明这一复杂机制，研究人员整合了多组学分析、分子互作验证、细胞共培养系统和动物模型等关键技术。研究利用来自TCGA公共数据库和两个独立临床队列（包括20对化疗应答差异样本和94例胃癌组织微阵列）的样本进行验证；通过RNA测序筛选关键通路，采用免疫共沉淀、双荧光素酶报告基因等技术验证分子互作；建立肿瘤细胞-中性粒细胞-CD8+T细胞三重共培养体系模拟肿瘤微环境；并在裸鼠和615小鼠模型中评估靶向治疗效果。
OSMR与胃癌患者不良预后相关并促进化疗耐药
通过对化疗应答差异患者的组织分析发现，OSMR在化疗无应答组显著高表达。TCGA数据和独立队列验证显示OSMR高表达与肿瘤分级、分期、淋巴结转移及不良预后密切相关。体外实验证实OSMR通过激活PI3K/AKT信号通路上调周期蛋白E2(CCNE2)，从而增强胃癌细胞对氟尿嘧啶的耐药性。动物实验进一步证明敲低OSMR可显著抑制肿瘤生长并增强化疗敏感性。
OSMR通过直接招募PI3K激活下游信号通路
机制研究表明，OSMR通过其胞内段与PI3K调节亚基P85直接结合，进而招募催化亚基P110形成复合物，激活AKT信号。分子对接识别出关键结合位点，点突变实验证实OSMR-P85互作对信号传导至关重要。OSMR的配体OSM和IL31处理可增强这一通路激活，而OSMR敲低则阻断该效应。
OSMR通过调控TRIM2/GATA3轴促进BMP5表达
研究发现OSMR过表达显著降低E3连接酶TRIM2水平，导致转录因子GATA3泛素化降解减少，稳定性增强。GATA3直接结合BMP5启动子区域，促进其转录表达。这一调控轴在临床样本中与不良预后相关，且OSMR中和抗体Vixarelimab可有效逆转该过程。
肿瘤来源BMP5诱导中性粒细胞N2极化和PD-L1表达
共培养实验表明，胃癌细胞通过分泌BMP5激活中性粒细胞中SMAD1/5信号通路，诱导其向免疫抑制性N2表型极化。SMAD5直接结合PD-L1启动子，上调其表达。多重免疫荧光证实肿瘤微环境中BMP5表达与中性粒细胞PD-L1水平呈正相关，与CD8+T细胞浸润负相关。
PD-L1+中性粒细胞通过BATF/IL31轴反馈激活OSMR
功能失调的CD8+T细胞高表达BATF转录因子，直接激活IL31转录。IL31作为OSMR配体，与肿瘤细胞表面OSMR结合形成正反馈循环。多重免疫荧光显示OSMR高表达肿瘤中IL31+CD8+T细胞比例显著增加，证实该循环在肿瘤微环境中的存在。
Vixarelimab阻断OSMR通路增强化疗疗效
临床阶段抗体Vixarelimab可有效抑制OSMR信号，在体外逆转化疗耐药并恢复T细胞功能。动物实验表明Vixarelimab与氟尿嘧啶联用显著抑制肿瘤生长，其机制涉及同时阻断肿瘤细胞内在耐药通路和中性粒细胞介导的免疫抑制。
该研究首次描绘了OSMR协调胃癌化疗耐药和免疫抑制的完整回路，提出"肿瘤细胞-中性粒细胞-T细胞"三方对话的新范式。研究不仅阐明OSMR-PI3K/CCNE2和OSMR-BMP5-PD-L1-IL31两条平行且交互的通路机制，更重要意义在于发现FDA已授予突破性疗法认定的Vixarelimab具有重新用于胃癌治疗的潜力。这种将抗瘙痒药物重新定位为抗肿瘤策略的思路，为加速肿瘤治疗创新提供了新途径。研究揭示的免疫代谢反馈循环为理解肿瘤微环境动态平衡提供了新视角，对开发联合免疫疗法具有重要指导价值。
