《Neurobiology of Disease》：Cognitive impairment in SCA3: A multi-center cohort study with demographic, imaging, and biomarker correlates
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本研究针对脊髓小脑性共调失调3型(SCA3)认知障碍的神经生物学基础尚不明确的问题，通过国际多中心队列研究探讨了认知表现与后小脑体积、基底节体积及血浆神经丝轻链(NfL)浓度的关联。结果发现认知缺陷与共济失调严重程度平行进展，且教育水平可调节此关联，为SCA3认知障碍的早期识别提供了临床依据。
小脑曾长期被视为单纯的运动协调中枢，直到20世纪末"小脑认知情感综合征"(CCAS)的提出才颠覆了这一认知。Schmahmann和Sherman的开创性研究揭示，孤立性小脑病变患者常出现执行功能、语言处理、视空间能力和情绪调节等非运动症状。作为最常见的常染色体显性遗传共济失调，脊髓小脑性共济失调3型(SCA3)除了典型的小脑和脊髓变性外，还累及脑干、黑质、苍白球、丘脑等结构，这种多系统受累特性使其成为研究认知障碍机制的理想模型。
尽管既往研究报道了SCA3患者存在注意力、处理速度、语言流畅性等多领域认知缺陷，但这些研究多局限于小样本（通常不超过30例），且缺乏系统的神经影像学和生物标志物关联分析。更关键的是，认知障碍在SCA3疾病全程中的演变规律，及其与共济失调严重程度、脑结构改变和神经变性生物标志物的关系始终未能明确。这些知识空白促使欧洲SCA3/Machado-Joseph病倡议(ESMI)组织开展了这项国际多中心队列研究。
本研究创新性地整合了蒙特利尔认知评估(MoCA)、共济失调评分量表(SARA)、高分辨率磁共振成像(MRI)和血浆神经丝轻链(NfL)检测等多维数据，对61名前共济失调期SCA3突变携带者、231名共济失调期患者和111名健康对照者进行了全面评估。通过严格的质量控制，所有MRI数据均采用统一的3T西门子扫描仪和标准化序列获取，小脑分区体积通过CerebNet算法精确量化。
研究结果显示，在调整教育水平和年龄后，共济失调期患者在MoCA总分及视空间/执行、注意力、语言和抽象思维子领域得分均显著低于健康对照，而前共济失调期携带者与对照无显著差异。更重要的是，MoCA评分与SARA评分呈负相关(r = -0.44, p < 0.001)，且这种关联在教育水平≤12年的患者中更为明显(r = -0.52)。多变量回归分析显示，仅SARA评分与教育水平的交互项是MoCA评分的独立预测因子。
在神经影像学方面，认知受损患者(MoCA < 26)较认知正常患者表现出更小的苍白球体积和更高的血浆NfL浓度。然而，当纳入人口学、临床、影像学和生化参数进行综合分析时，只有共济失调严重程度与教育水平的交互作用具有独立预测价值，解释了40%的MoCA评分变异。
这项发表在《Neurobiology of Disease》的研究首次在大样本国际队列中系统描绘了SCA3认知障碍的疾病全程演变规律，揭示了教育水平作为认知储备缓冲器的重要作用。研究结果提示，SCA3的认知筛查应重点关注共济失调严重且教育水平较低的患者群体，为临床实践提供了精准化指导。尽管发现了苍白球萎缩和NfL升高与认知障碍的关联，但这些指标在综合模型中的预测价值有限，表明SCA3认知障碍的神经基础可能涉及更复杂的网络级改变而非单一结构病变。
关键技术方法包括：采用多中心前瞻性队列设计，纳入13个欧美转诊中心的403名参与者；通过蒙特利尔认知评估(MoCA)和共济失调评分量表(SARA)进行标准化临床评估；使用统一参数的3T磁共振扫描和CerebNet小脑分区算法进行体积量化；采用Simoa技术检测血浆神经丝轻链(NfL)浓度。
3.1 参与者 demographic 与临床特征
研究纳具有不同教育背景和疾病阶段的参与者，共济失调患者年龄较大且教育年限较短，为分析教育水平的调节效应提供了理想样本。
3.2 前共济失调期和共济失调期SCA3突变携带者的认知表现
认知缺陷主要在共济失调期出现，前共济失调期携带者与健康对照无显著差异，表明认知障碍与运动症状同步出现。
3.3 认知表现与共济失调严重程度的关系
MoCA评分与共济失调严重程度呈负相关，且教育水平显著调节这一关系，支持认知储备假说在SCA3中的应用。
3.4 认知表现与MRI体积的关系
虽然多个脑区存在萎缩，但仅苍白球体积在认知受损患者中显著减小，提示基底节参与认知调节。
3.5 认知表现与血浆NfL浓度的关系
认知受损患者血浆NfL浓度更高，反映更广泛的神经轴索损伤，但其预测价值被临床指标所覆盖。
3.6 SCA3患者认知表现的预测因素
多变量分析确立共济失调严重程度与教育水平的交互作用为核心预测因子，凸显多因素综合评估的重要性。
本研究通过多模态数据整合分析，明确了SCA3认知障碍的出现时程和进展规律，为这一罕见病的临床管理提供了重要依据。研究发现认知缺陷通常与运动症状同步出现并平行进展，教育水平作为认知储备因素显著调节疾病表现。虽然神经影像和生物标志物显示与认知障碍的相关性，但其临床预测价值有限，提示我们需要超越传统脑区体积分析，探索网络水平的功能连接改变。这些发现不仅深化了对SCA3疾病机制的理解，也为未来临床试验的认知终点选择提供了参考。
