《Non-coding RNA Research》：The paradox of nuclear miRNAs: Mechanisms, therapeutic potential, and future directions
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本综述系统阐述了细胞核microRNAs（nuclear miRNAs）这一新型非经典miRNA家族的研究进展。文章对比了经典细胞质miRNA（调控mRNA稳定性/翻译抑制）与核内miRNA（18-22nt，Dicer非依赖性加工）的生物学特征，重点解析其通过RNA-RNA支架、RNA-DNA三链体等机制在转录层面激活/抑制基因表达的创新范式。作者详细论证了核miRNAs作为增强子触发器、启动子调节器和RNA聚合酶II衔接器在造血、分化、癌症等生理病理过程中的调控网络，并探讨了其通过表观遗传重编程（H3K27ac/H3K4me3修饰等）靶向MYC、p27等关键分子在肿瘤治疗中的应用潜力，同时对核递送系统、免疫原性等临床转化挑战提出前瞻性思考。
细胞核microRNAs：从悖论到突破的基因调控新范式
在传统认知中，microRNAs（miRNAs）作为细胞质中调控基因表达的“分子制动器”已被广泛研究。然而，近年来发现的细胞核microRNAs（nuclear miRNAs）彻底颠覆了这一经典范式——这些定位于细胞核内的微小RNA分子，竟能通过直接干预转录过程扮演“基因开关”的角色。
生物发生途径的双轨制
核miRNAs遵循独特的生物发生逻辑。它们虽与经典miRNA共享RNA聚合酶II转录的初始步骤，但其成熟路径呈现显著分化：一部分通过核内特异性加工机制（如CPSF1/CPSF3复合物介导的剪切）直接成熟；另一部分则经历“胞质成熟-核内回流”的循环路径，依赖FXR1蛋白完成核转运。这种双轨制保障了核miRNAs在空间和时间上的精准调控。
三维基因调控的分子机制
核miRNAs通过多元机制实现转录层面调控：
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RNA-RNA支架模型：核内AGO-miRNA复合物与长链非编码RNA形成分子平台，招募染色质修饰复合物改变局部染色质开放性
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RNA-DNA三链体形成：富含嘧啶的miRNAs通过Hoogsteen氢键与DNA大沟结合，形成三链结构阻碍转录因子接近
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RNA-DNA杂交模型：miRNA种子序列与转录起始点附近单链DNA互补，干扰转录起始复合物组装
这些机制通过动态调节组蛋白修饰（如H3K27ac/H3K4me3激活标记，H3K27me3抑制标记）和DNA甲基化状态，实现对基因表达的精细调控。
增强子触发的转录激活
约19%的人类miRNA前体基因座与增强子区域共定位。例如miR-24-1通过结合邻近增强子，招募p300/CREB和RNA聚合酶II形成激活复合物，显著提升H3K27乙酰化水平，诱导FBP1等基因转录。超级增强子更进一步放大这种调控效应，通过广域H3K4me3修饰稳定组织特异性miRNA表达模式。
启动子区域的双向调控
核miRNAs在启动子区域展现功能可塑性：miR-589通过招募WDR5复合物促进H3K4me3修饰激活COX-2转录；而miR-223却通过招募Polycomb抑制复合物沉积H3K27me3标记抑制NFI-A表达。这种语境依赖的调控特性，使同一miRNA在不同细胞状态下可能发挥完全相反的功能。
RNA聚合酶II的直接衔接
核miRNAs可作为转录放大器直接衔接转录机器。例如miR-132通过招募组蛋白乙酰转移酶p300，促进RNA聚合酶II从暂停状态向延伸状态转换，显著提升靶基因转录效率。这种机制在神经元可塑性和细胞命运决定中发挥关键作用。
肿瘤治疗的新前沿
在肿瘤治疗领域，核miRNAs展现出巨大潜力：miR-124通过激活p27启动子诱导细胞周期阻滞，抑制MYC驱动型肿瘤生长；miR-339通过增强子重编程恢复肿瘤抑制基因GPER1表达；miR-24-1则通过激活FBP1逆转肿瘤细胞的瓦博格效应。这些发现为开发转录级精准疗法提供了新思路。
挑战与展望
尽管前景广阔，核miRNAs的临床转化仍面临核靶向递送效率、免疫原性控制和伦理监管等多重挑战。未来需要开发新型核定位递送系统，深化对其时空动态调控网络的理解，从而真正实现转录层面疾病干预的突破。
核miRNAs的研究正推动RNA治疗从胞质调控向核内编程的范式转变，其为精准医疗开辟的崭新维度，值得持续探索。
