综述：M6A去甲基化酶FTO在白血病中的作用、分子机制及其治疗意义

《Pathology - Research and Practice》：M6A demethylase FTO in leukemia: function, molecular mechanisms, and therapeutic implications

FTO通过去除m6A标记调控白血病细胞分化、代谢及生存，促进AML和ALL恶性进程并增强耐药性，抑制肿瘤抑制基因表达，可作为靶向治疗的新策略。

张银丽|钱申贤

中国杭州西湖大学医学院附属杭州第一人民医院血液科

摘要

脂肪质量和肥胖相关蛋白（FTO）是一种依赖Fe(II)/2-氧代戊二酸的RNA去甲基化酶，能够去除N6-甲基腺苷（m6A）标记并重新调控转录后基因表达。在白血病中，FTO通常过度表达，通过增加控制分化、代谢和存活的mRNA的稳定性和翻译来促进白血病发生。在急性髓系白血病（AML）中，FTO依赖的m6A去除与分化障碍（如ASB2/RARA）、MYC/CEBPA通路增强以及支持治疗抵抗和复发的糖酵解和应激适应途径有关。在急性淋巴细胞白血病（ALL）中，FTO通过代谢重编程（如ELK3驱动的糖酵解）、抑制肿瘤抑制性转录本（如IRF8）以及稳定维持增殖能力的核糖体生物合成mRNA来促进疾病进展，同时微环境因素（如外泌体介导的转移）也对其产生影响。临床前研究表明，遗传缺失、小分子抑制或靶向降解FTO可以增加关键靶点上的m6A水平，抑制白血病细胞的生长，并使细胞对标准化疗更加敏感，这表明FTO是一个可药物作用的表观转录组脆弱性靶点。本文总结了FTO的结构和功能，重点介绍了其在AML和ALL中的亚型特异性机制，并讨论了新兴的治疗策略和转化医学挑战。

引言

癌症仍然是最有害和最复杂的人类疾病之一，其特征是细胞异常分裂和主要信号传导级联的紊乱[1]、[2]、[3]。近几十年来，转录后和表观遗传学改变被认为是癌症发生所必需的，因此需要识别这些事件的分子调节因子[4]、[5]、[6]。在这些因素中，RNA的改变（如N6-甲基腺苷（m6A）特别值得关注，因为它们具有动态且可逆的修饰特性，能够控制RNA的多种代谢过程，包括翻译、降解和剪接[7]、[8]、[9]。图1概述了核心m6A表观转录组网络及其主要的生物学后果。它展示了m6A“写入”复合物如何沉积甲基标记，“擦除”复合物如何去除这些标记，以及“读取”蛋白如何识别这些信号以指导下游RNA的命运决定。这种RNA改变的失调与癌症密切相关，在小鼠和人类模型中都表明存在共同的分子机制[10]、[11]、[12]。脂肪质量和肥胖相关（FTO）基因被证明是肿瘤生物学和代谢之间的关键调节因子[13]、[14]。最初基于全基因组关联研究，FTO的单核苷酸变异被发现与脂肪质量、脂肪生成和总体体重密切相关[15]、[16]。此外，人类研究表明，FTO内含子序列中的风险基因型与成纤维细胞和血细胞中的基因表达升高有关，并证实了其在整个生物体中的关键作用[17]、[18]。除了肥胖之外，大量证据表明FTO基因变异与多种恶性肿瘤（如胶质母细胞瘤和血液系统恶性肿瘤）的风险增加有关，在这些疾病中，FTO表达的失调具有致癌作用[19]、[20]、[21]。

此外，FTO基因属于Fe(II)和2-氧代戊二酸依赖的双加氧酶家族，是首个被表征的真核生物m6A去甲基化酶[22]、[23]。FTO通过从目标mRNA中去除甲基基团直接影响翻译和RNA稳定性，并调节多种细胞过程[22]、[24]。这种调节依赖于“写入者”、“擦除者”和“读取者”之间的协调机制，其中只有FTO和迄今为止只有烷基化修复同源蛋白5（ALKBH5）被确定为去甲基化酶[24]、[25]。因此，FTO的作用不仅限于代谢调控，还因其能够诱导有利于恶性转化的基因重编程而成为肿瘤发生的关键决定因素[26]、[27]。此外，最新研究指出，FTO的致癌活性并非在所有类型的癌症中都存在，但在某些癌症中显著增强，在这些癌症中，其过度表达还与更差的临床预后相关[28]、[29]。在这些癌症中，白血病受到了特别关注，因为在急性髓系白血病中发现了FTO的过度表达，并在动物和人类模型中确立了RNA去甲基化在白血病发生中的作用[30]、[31]、[32]、[33]。此外，功能实验证实，FTO在血液系统恶性肿瘤中的致癌活性与其调节m6A水平的酶活性密切相关，因此是一个治疗靶点[34]、[35]、[36]。这些发现共同表明FTO在代谢、表观遗传学和癌症生物学中的核心作用。因此，本文旨在详细阐述FTO在白血病中的作用机制，特别是其作为RNA去甲基化酶在白血病发展中的作用，以便更清晰地了解其作为药物靶点的潜力。

结构

FTO是一种由498个残基组成的Fe(II)/2-氧代戊二酸依赖的双加氧酶，包含一个N端催化结构域（NTD；残基1–326）和一个C端结构域（CTD；残基327–498），它们之间的分子相互作用支持NTD的催化功能[37]、[38]。NTD具有典型的AlkB家族成员的双链β螺旋（DSBH）催化核心，用于结合辅因子并定位核酸底物进行氧化[37]、[39]。结构分析还揭示了两个α螺旋位于...

AML

FTO是首个被发现的m6A RNA去甲基化酶，通过调节转录本稳定性、代谢和谱系特异性分化程序在AML的发生中起关键作用。其致癌功能很大程度上归因于异常的RNA去甲基化，这种去甲基化维持了白血病细胞的存活和生长。研究表明，FTO会减少ASB2和RARA mRNA上的m6A标记，导致小鼠和人类AML细胞的分化缺陷和白血病干性[54]。

FTO在白血病治疗中的意义

越来越多的证据表明，FTO在大多数急性白血病亚型中过度表达，并通过调节RNA代谢促进恶性转化。因此，FTO抑制已成为AML和ALL的治疗靶点[53]。

结论

综合数据表明，FTO是一个关键的表观转录组调节因子，它通过去除分化、代谢和存活相关转录本上的m6A标记来维持白血病细胞的特性，并在基因异质性背景下以及经过多轮治疗后仍能保持恶性程序。研究结果表明，FTO介导的去甲基化机制能够维持致癌mRNA并抑制肿瘤抑制性信号，其表型效应得到了验证。

伦理批准和参与同意

不适用

人类伦理

不适用

资金

无

CRediT作者贡献声明

本研究由所有作者共同完成。Sh.Q负责思路设计、数据收集和文献筛选。Y.Zh参与了最终批准和手稿撰写。

CRediT作者贡献声明

钱申贤：撰写——审阅与编辑、验证、概念化。张银丽：撰写——审阅与编辑、初稿撰写、概念化。

利益冲突声明

无

致谢

无

出版同意

不适用

临床试验编号

不适用