《Sleep Medicine: X》：Sleep Quality Modifies the Association Between Nocturnal Sleep, Daytime Napping, and Mild Cognitive Impairment: A Population-Based Dose-Response Study
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为探讨可干预的睡眠模式与认知衰退风险，本研究以睡眠调节的双过程模型为框架，通过横断面设计，利用限制性立方样条模型分析了中国中老年人群中夜间睡眠时长、日间小睡时长、睡眠质量与轻度认知障碍之间的非线性关联与交互作用，发现6-8小时夜间睡眠结合30-60分钟日间小睡与最佳认知状态相关，而睡眠质量是关键的效应修饰因子。该研究为未来针对认知老化的精准睡眠干预提供了重要的假设基础。
随着全球人口老龄化加速，痴呆症已成为一个重大的公共卫生挑战。在中国，约6.0%的老年人受到痴呆症影响，预计到2030年患病人数将达2729万。轻度认知障碍是介于正常老化与痴呆之间的过渡状态，其特点是记忆力、注意力等认知功能出现超出年龄预期的下降，每年有10-15%的MCI患者会进展为痴呆，这为通过早期干预延缓疾病进展提供了关键窗口。
睡眠，作为一种可改变的生活方式因素，日益被认为是延缓认知衰退的有前景的干预靶点。博尔贝伊的双过程模型为理解睡眠-觉醒模式提供了神经生物学框架，该模型认为睡眠由两个相互作用的过程调节：一个是内稳态过程，反映清醒期间不断积累的睡眠需求；另一个是昼夜节律过程，通过视交叉上核控制睡眠-觉醒的时间。这一模型为检验睡眠模式与认知健康之间的关系提供了有价值的框架。
尽管已有大量研究探讨了单个睡眠参数与认知功能的关系，例如夜间睡眠时长与认知障碍常呈现U型关联，即睡眠过短或过长都与MCI和认知衰退风险增加相关，而6至8小时的睡眠则与最佳认知表现相关。在中国，午睡被视为健康生活方式的重要组成部分，数据显示其普及率高达57.7%，且研究提示小睡时长与MCI之间存在非线性关联。然而，现有证据并不一致，且多数研究孤立地考察这些睡眠参数，忽略了夜间睡眠、日间小睡和睡眠质量之间固有的相互作用，而这正是双过程模型所强调的。因此，有必要在以午睡为文化常态的人群中，深入探究这些因素对认知健康的联合效应。
为此，一项基于中国健康与养老追踪调查2018年数据、涵盖7480名参与者的横断面研究应运而生。该研究旨在基于双过程模型，刻画24小时睡眠维度与认知状态之间的剂量反应关系和交互模式，以期为设计量身定制的睡眠干预措施以及将昼夜节律-内稳态原则纳入未来老年护理研究提供假设。
主要技术方法
本研究数据来源于具有全国代表性的中国健康与养老追踪调查。认知障碍采用电话访谈认知状态量表进行评估，并依据年龄相关认知衰退标准进行操作性定义。睡眠变量包括自我报告的夜间睡眠时长、小睡时长和睡眠质量。统计分析采用R软件，利用限制性立方样条模型分析剂量反应关系，使用逻辑回归模型评估关联，并进行分层分析以探讨交互作用，所有分析均考虑了CHARLS的复杂抽样设计并进行了协变量调整。
研究结果
按MCI分层的参与者特征
在7480名参与者中，1186人符合MCI标准。与认知正常组相比，MCI组中睡眠过短和过长的比例更高，不午睡和午睡时间过长的比例更高，睡眠质量良好的比例更低。
夜间睡眠时长与MCI的剂量反应关系
研究发现夜间睡眠时长与MCI之间存在非线性关联，总体上呈U型模式。在总样本中，MCI风险最低的夜间睡眠时长在6-7小时左右。在睡眠质量良好的人群中，最低风险出现在大约6至7.5小时之间；而在睡眠质量较差的人群中，睡眠时间过短或超过约6小时都与较高的MCI风险相关。
小睡时长与MCI的剂量反应关系
分析进一步探讨了小睡时长与MCI风险在不同夜间睡眠时长类别中的非线性关联。在总样本、短睡眠者和正常睡眠者中均观察到U型模式，非线性检验显著。在短睡眠者中，大约30-60分钟的小睡与最低的MCI风险相关，正常睡眠者中也观察到类似范围。相比之下，在长睡眠者中未观察到小睡时长与MCI之间存在明确的非线性关联。8 h; P-nonlinear=0.266). Analyses are shown for (a) all participants, (b) short sleepers (<6 h), (c) normal sleepers (6–8 h), and (d) long sleepers (>8 h).">
睡眠参数与MCI关系的逻辑回归分析
多变量逻辑回归分析揭示了睡眠参数与MCI之间的显著关联。调整后的模型显示，与正常睡眠时长相比，长睡眠时长与更高的MCI风险相关。对于小睡时长，与短时间小睡相比，不午睡和长时间午睡均与更高的MCI风险相关。睡眠质量差也与MCI风险增加相关。
分层分析表明，小睡时长与MCI的关联因夜间睡眠时长的不同而异。长时间午睡与MCI的关联在正常睡眠者中最强，在短睡眠者中依然显著，但在长睡眠者中未检测到显著关联。
按睡眠质量进行的额外分层表明，夜间睡眠时长与MCI的关联因睡眠质量状态而异。在睡眠质量良好的人群中，睡眠过短和过长均与MCI风险增加相关。然而，在睡眠质量差的参与者中，仅在未调整模型中观察到长睡眠时长的风险升高。
睡眠参数与认知评分的交互作用
边际效应图被用于检验睡眠质量、夜间睡眠时长和小睡时长对认知评分的交互效应。研究发现睡眠质量与夜间睡眠时长之间存在边缘显著的交互作用。在睡眠质量良好的情况下，正常夜间睡眠者的认知评分显著高于短睡眠者和长睡眠者。在睡眠质量差的情况下，短睡眠和正常睡眠者的评分均高于长睡眠者。睡眠质量与小睡时长之间存在显著的交互作用。在睡眠质量良好的条件下，1-30分钟的小睡与显著更高的认知评分相关。在睡眠质量差的情况下，1-30分钟的小睡评分仍高于不午睡和长时间午睡。夜间睡眠时长与小睡时长之间的交互效应未达到统计学显著性。总体而言，夜间睡眠正常且进行短暂日间小睡的参与者倾向于拥有更高的认知评分，尤其是在报告睡眠质量良好的个体中。
研究结论与讨论
这项横断面研究在中国中老年人群中发现了24小时睡眠模式与认知状态之间的非线性关联。具体而言，6-8小时的夜间睡眠结合大约30-60分钟的日间小睡是与MCI风险最低相关的模式，而夜间睡眠过短或过长以及长时间午睡则与较高的MCI风险相关。睡眠质量修饰了这些关联，在长睡眠者中，睡眠质量差与尤其高的MCI风险相关。
基于人群的分析揭示了睡眠时长与MCI风险之间的U型关联，风险最低的个体报告夜间睡眠6-8小时，日间小睡30-60分钟。睡眠过短可能通过减少慢波睡眠来损害认知功能，从而限制了突触稳态和记忆巩固所必需的恢复过程。相反，长睡眠与较高的MCI风险相关，这一发现与国际队列研究一致，可能反映了昼夜节律失调、亚临床神经病理学或与长时间卧床相关的炎症过程。这些非线性关联与先前报告类似模式的研究相符，同时通过刻画中老年人群特异性的剂量反应特征扩展了先前发现。
睡眠质量作为一个关键的效应修饰因子出现，尤其是在长睡眠者中。在本研究中，夜间睡眠时间长且睡眠质量差的亚组具有最高的MCI风险，这表明联合不良效应可能比单独考虑任一因素的影响更大。这一模式与证据一致，即睡眠质量差会导致神经生物学紊乱，包括神经毒性蛋白质的类淋巴清除受损以及白细胞介素-6和C反应蛋白等炎症标志物水平升高。神经病理学研究进一步表明，睡眠碎片化与清除淀粉样蛋白-β等病理生物标志物的效率降低有关，且与总睡眠时间无关。从老年健康研究的角度来看，表现出长时间睡眠且睡眠质量差的个体可能代表一个风险升高的亚组，需要在未来研究中予以更密切的监测。
夜间睡眠时长似乎调节了日间小睡与认知状态之间的关联。日间小睡与认知障碍风险呈负相关，但仅限于夜间睡眠时长不超过8小时的个体。具体而言，在夜间睡眠短的个体中，持续30-60分钟的小睡与认知障碍风险降低28%相关。相反，在长睡眠者中未观察到显著关联。这一模式与博尔贝伊的睡眠调节双过程模型相符，该模型提出了两种相互作用机制：第一，内稳态睡眠压力，日间小睡可能减少累积的睡眠债并支持突触恢复；第二，昼夜节律调节，长睡眠者先前存在的昼夜节律失调可能限制了小睡的恢复潜力。这些观察性发现突出了未来认知老化干预研究的潜在靶点和亚组。
然而，本研究有几个局限性。首先，睡眠参数是使用自我报告问卷评估的，容易受到回忆偏差和测量不准确的影响，特别是在轻度认知障碍个体中。其次，CHARLS未评估日间小睡的时间。第三，尽管评估了核心睡眠维度，但评估并未涵盖全面的睡眠结构或诊断特定的睡眠障碍。第四，横断面设计无法就睡眠模式与认知状态之间的关系进行因果推断。为了推动该领域的理解，未来研究应采用纵向队列设计，整合客观睡眠监测与标准化神经心理学评估，从而有助于加强因果推断、减少偏倚，并阐明衰老人群中睡眠与认知联系的机制。
总之，这项基于人群的研究确定了与中国中老年人较好认知状态相关的特定24小时睡眠模式：7-8小时夜间睡眠结合30-60分钟日间小睡。睡眠质量显著修饰了这些关联，在报告长时间睡眠和睡眠质量差的个体中观察到尤其高的MCI风险。这些在昼夜节律-内稳态框架内解释的横断面发现表明，睡眠时长和睡眠质量，连同文化中根深蒂固的小睡习惯，是未来认知老化纵向和干预研究中需要考虑的重要维度。然而，该研究设计不允许进行因果推断，关于临床实践或公共卫生策略的明确建议仍需等待前瞻性和实验性研究的证实。该论文已发表在《Sleep Medicine: X》期刊上。
