血小板源性LPA16:0通过抑制海马神经发生调控焦虑的新机制

《Nature Communications》：Inhibition of stress resilience and adult hippocampal neurogenesis by platelet-derived LPA16:0 in anxiety

焦虑作为精神疾病共病机制不明，本研究揭示血小板源性LPA16:0-LPA1信号轴通过抑制海马神经发生降低应激韧性。研究发现LPA16:0水平与特质焦虑正相关，LPA1拮抗或血小板清除可促进神经发生并增强抗应激能力，为焦虑症诊疗提供新靶点。

　　

焦虑障碍作为多种精神疾病的加重型共病，其临床诊断不足且治疗手段有限，核心调控机制始终成谜。近年来研究表明，成年海马神经发生（adult hippocampal neurogenesis）与情绪调节密切相关，但具体分子通路尚未阐明。本研究发表于《Nature Communications》，首次揭示血小板衍生的溶血磷脂酸LPA_16:0通过LPA₁受体信号通路抑制神经发生，从而降低应激韧性（stress resilience）的新机制。

研究采用临床队列与动物模型结合的策略，通过质谱检测、神经干细胞培养、条件性基因敲除和行为学分析等技术手段展开系统性探索。人类队列分析涵盖特质焦虑个体血清检测，小鼠实验涉及急性/慢性应激模型，关键技术包括LPA₁受体拮抗剂干预、血小板清除术、神经干细胞特异性LPA₁条件敲除和神经发生抑制模型。

血清LPA_16:0水平与特质焦虑正相关

通过人类与小鼠血清代谢组学分析，发现LPA_16:0浓度在焦虑特质个体中显著升高。体外实验证实高浓度LPA_16:0可直接抑制海马神经干细胞增殖。

LPA₁受体遗传变异与焦虑易感性关联

人群遗传学数据显示LPA₁受体基因存在与焦虑相关的单核苷酸多态性（SNP）变异，提示该受体在焦虑病理中的潜在作用。

LPA_16:0-LPA₁信号轴抑制海马神经发生

小鼠实验表明外源LPA_16:0给药可降低齿状回细胞增殖，而LPA₁受体拮抗剂或血小板清除处理能显著增强成年神经发生。神经干细胞特异性LPA₁条件敲除可直接促进齿状回细胞增殖。

神经发生介导LPA₁拮抗的抗焦虑效应

通过神经发生抑制模型证实，LPA₁受体拮抗剂提升应激韧性的作用依赖于成年神经发生过程，该效应在急性和慢性应激模型中均得到验证。

本研究确立了循环LPA_16:0作为特质焦虑的生物标志物，阐明血小板-LPA_16:0-LPA₁受体-海马神经发生信号轴是情绪行为调控的关键通路。该发现不仅为焦虑症提供了新的诊断指标，更提示LPA₁受体拮抗剂可能成为通过促进神经发生治疗焦虑障碍的潜在药物。