《Nature Communications》：Tumour-intrinsic features shape T cell differentiation through precursor to symptomatic multiple myeloma
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多发性骨髓瘤（MM）的进展机制尚未阐明，肿瘤微环境中T细胞的异常状态尤为关键。本研究通过构建大型单细胞RNA测序数据集，系统分析了从健康对照、前驱状态到症状性MM患者骨髓与血液中的T细胞特征，首次揭示MM并非以T细胞耗竭为特征，而是由肿瘤抗原驱动的终末记忆分化，该过程受肿瘤负荷和抗原呈递基因表达等肿瘤内在特征影响，并证实T细胞特征可预测从前驱期向症状性MM的疾病进展，为理解MM免疫生态及治疗策略提供了新视角。
多发性骨髓瘤（Multiple myeloma, MM）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，起源于骨髓中的浆细胞。尽管治疗手段不断进步，但对于多数患者而言，它仍然是一种难以治愈的疾病。在癌症发生发展的漫长过程中，存在一个被称为“前驱期”的临床阶段，此时患者体内已出现单克隆免疫球蛋白等异常标志物，但尚未表现出典型的临床症状。越来越多的证据表明，在这个“潜伏”的阶段，机体的免疫系统与肿瘤细胞之间已经发生了复杂的相互作用。然而，这种相互作用的具体形式是什么？它如何影响最终向症状性疾病的转化？特别是，作为抗肿瘤免疫核心力量的T细胞，在前驱期到症状性MM的演变过程中扮演了怎样的角色，其功能状态发生了什么变化，背后的驱动因素又是什么？这些问题长期以来缺乏清晰的阐述。理解这些机制，对于开发能够干预早期疾病进程、甚至预防MM发生的免疫治疗策略至关重要。
为了回答这些关键问题，一项发表于《自然通讯》（Nature Communications）的研究开展了一项深入探索。研究人员系统性地收集并分析了来自多发性骨髓瘤患者、处于前驱状态的个体（如意义未明的单克隆丙种球蛋白病MGUS和冒烟型多发性骨髓瘤SMM）以及非癌症对照者的骨髓和血液样本，构建了一个大规模的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集。通过对这些数据的深度挖掘，他们揭示了在多发性骨髓瘤中T细胞反应的独特模式及其在疾病进展预测中的价值。
研究人员开展此项研究主要运用了几个关键技术方法。首先，研究构建了一个大规模、跨疾病阶段（从健康对照、前驱状态到症状性MM）的骨髓和血液样本单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集。其次，运用了T细胞受体（T cell receptor, TCR）测序技术，以追踪克隆性T细胞的扩增及其特异性。此外，通过生物信息学分析，对T细胞的亚群、分化状态、功能以及克隆动态进行了系统表征，并将这些特征与临床参数和肿瘤的分子特征进行了关联研究。
肿瘤内在特征塑造T细胞分化
研究人员首先对骨髓和血液中的T细胞进行了全面的单细胞图谱分析。与许多实体瘤中观察到的T细胞耗竭（T cell exhaustion）现象不同，研究发现，在MM患者中，T细胞呈现出显著的抗原驱动的终末记忆分化（antigen-driven terminal memory differentiation）特征。这意味着T细胞并非因为长期暴露于肿瘤抗原而变得功能失调，而是更多地分化为具有效应功能但增殖潜能有限的终末状态。这种分化模式在从健康状态到前驱期，再到症状性MM的演变过程中逐步增强。
肿瘤负荷与抗原呈递基因是关键驱动因素
进一步的分析揭示，这种独特的T细胞分化状态并非偶然，而是受到肿瘤内在特征的深刻影响。研究特别指出，两个关键的肿瘤内在因素——肿瘤负荷（即肿瘤细胞的数量）和肿瘤细胞自身抗原呈递相关基因的表达水平——与T细胞的终末分化程度显著相关。这表明，肿瘤细胞不仅是被动的靶标，它们通过呈递抗原和占据生态位，主动塑造了针对自身的免疫反应的性质。
扩增的TCR克隆不具病毒特异性并向效应状态富集
通过T细胞受体测序，研究追踪了那些在个体内显著扩增的T细胞克隆。一个有趣的发现是，在MM患者中这些扩增的克隆并未富集已知的病毒特异性序列，这暗示了它们的扩增很可能是由肿瘤抗原驱动的。此外，这些克隆化的T细胞更倾向于富集在具有效应功能的细胞状态中，尤其是在肿瘤浸润程度高的骨髓微环境中。这为“肿瘤免疫编辑”假说提供了新的证据，即在疾病进展过程中，免疫系统持续筛选肿瘤细胞，同时也被肿瘤微环境所改变。
T细胞动态与自体干细胞移植后免疫重建
研究还探讨了临床干预对T细胞的影响。在接受自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation, ASCT）治疗的MM患者中，研究人员分析了移植前后的T细胞动态。他们发现，移植后重建的T细胞库在克隆组成和分化状态上发生了变化，揭示了ASCT对免疫系统的重塑作用，这为理解该疗法的免疫学机制提供了新视角。
T细胞特征可预测疾病进展
最后，也是最具临床转化潜力的发现是，基于T细胞状态建立的模型可以有效预测患者从前驱状态（如冒烟型多发性骨髓瘤SMM）向症状性多发性骨髓瘤进展的风险。特定的T细胞亚群特征和分化谱系与更快的疾病进展相关，这提示我们，免疫微环境的特征可以作为一项有价值的生物标志物，用于识别高风险的前驱期患者，从而进行更密切的监测或早期干预。
这项研究的结论与讨论部分深刻阐述了其在癌症免疫学，特别是血液肿瘤领域的重要意义。研究结果强有力地表明，在多发性骨髓瘤中，抗肿瘤免疫力并未被简单地抑制或耗竭，而是驱动了一种独特形式的、与癌症相关的T细胞分化。这从根本上更新了我们对MM免疫微环境的认知，将其与以T细胞耗竭为典型特征的许多实体瘤区分开来。研究所揭示的“肿瘤内在特征（如抗原呈递）→ T细胞终末分化”这一轴心，为开发新的治疗策略指明了潜在方向，例如，针对肿瘤细胞的抗原呈递机制或干预特定的T细胞分化通路，可能比单纯试图“逆转耗竭”更为有效。此外，研究发现T细胞特征具有预测疾病进展的能力，这为在前驱期实施基于风险分层的管理策略提供了强有力的科学依据。总之，这项工作不仅深化了我们对多发性骨髓瘤发生发展机制的理解，也为将免疫监测和干预的关口前移，最终改善患者预后开辟了新的道路。
