《Redox Report》：Urolithin A alleviates vascular remodeling through mitochondrial SIRT3-mediated SOD2 deacetylation and antioxidation in hypertensive rats
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本研究揭示了天然多酚化合物尿石素A（UA）在高血压血管重塑中的新机制。通过激活线粒体去乙酰化酶SIRT3，UA促进超氧化物歧化酶2（SOD2）去乙酰化，增强其抗氧化活性，从而降低线粒体活性氧（mitoROS）水平，抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）增殖迁移。长期干预可显著改善自发性高血压大鼠（SHR）的血管重构与高血压病理进程，为心血管疾病防治提供了新靶点。
UA对VSMCs增殖迁移的抑制作用
通过CCK-8法和EdU掺入实验发现，UA以剂量依赖方式抑制SHR来源的VSMCs增殖，25μM浓度作用24小时效果最显著。划痕实验和Boyden小室迁移实验进一步证实UA可有效抑制SHR的VSMCs迁移能力，而对正常WKY大鼠细胞影响较小。
UA通过调节氧化应激发挥保护作用
荧光探针检测显示UA显著降低SHR的VSMCs内总ROS和线粒体超氧化物（mitoSOX）水平。虽然对NADPH氧化酶（NOX）活性及NOX1表达有轻微抑制作用，但UA对mitoROS的清除作用更为突出，提示其抗氧化机制主要靶向线粒体。
SOD2在UA效应中的核心地位
尽管SOD2蛋白表达量无显著变化，但UA可增强SOD2酶活性。通过siRNA干扰技术敲低SOD2后，UA对mitoROS的清除作用及其对VSMCs增殖迁移的抑制效应均被逆转，证实SOD2是UA发挥作用的关键分子。
UA与SIRT3的分子互作机制
分子对接模拟显示UA与SIRT3蛋白结合能低至-8.7 kcal/mol，主要通过氢键与Arg-158、Tyr-165残基结合。细胞热转移实验（CETSA）和表面等离子共振（SPR）进一步验证二者直接相互作用。UA促进全长SIRT3（FL-SIRT3, 44 kDa）向活性短型SIRT3（SL-SIRT3, 28 kDa）转化，并增强线粒体内SIRT3活性。
SIRT3-SOD2通路验证
使用SIRT3抑制剂3-TYP处理后，UA引起的SOD2去乙酰化水平升高、mitoROS减少及细胞增殖迁移抑制等效应均被阻断。亚细胞组分分离实验证实UA特异性增加线粒体内SL-SIRT3含量，而对核内及胞质SIRT3无影响。
线粒体自噬与UA效应的独立性
虽然UA可诱导LC3B-II/LC3B-I比值升高和p62降解，但线粒体自噬抑制剂环孢素A（CsA）并不影响UA对SIRT3的激活及mitoROS的清除作用，表明UA的抗氧化机制独立于PINK1/Parkin介导的线粒体自噬途径。
长期UA干预的整体效应
SHR经4周UA腹腔注射（50 mg/kg/2天）后，主动脉和肠系膜动脉的血管壁厚度/管腔直径比值显著改善，收缩压和平均动脉压持续下降。组织学检测显示血管组织中SL-SIRT3表达上调，SOD2乙酰化水平降低，伴随血清超氧化物和丙二醛（MDA）含量下降。
结论
本研究阐明UA通过促进线粒体SIRT3活化→SOD2去乙酰化→mitoROS清除的分子通路，有效抑制VSMCs异常增殖迁移，最终缓解高血压相关的血管重构。该发现为天然产物干预心血管疾病提供了新的理论依据和治疗策略。
