白桦脂酸改善丙戊酸钠诱导大鼠幼崽自闭症谱系障碍行为的神经保护机制研究

《Advances in Biomarker Sciences and Technology》：Pharmacological Evaluation of Betulinic Acid in Sodium Valproate-Induced Autism Spectrum Disorder in Rat Pups

本研究针对自闭症谱系障碍（ASD）核心症状缺乏有效治疗药物的现状，通过丙戊酸钠诱导的ASD大鼠模型，首次系统评估天然产物白桦脂酸（BA）对自闭症样行为的改善作用。研究发现BA能显著改善模型动物的运动亢进、重复刻板行为、焦虑抑郁样行为及社交缺陷，并揭示其作用机制与调节脑内谷氨酸/GABA平衡、抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）活性及减轻氧化应激密切相关，为植物源抗ASD药物研发提供了实验依据。

　　

自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）是一种复杂的神经发育性疾病，全球患病率呈持续上升趋势，据统计每100名儿童中约有1例患者。其核心临床特征包括社会交往障碍、语言沟通困难以及重复刻板行为，目前尚无针对核心症状的特效药物，现有治疗手段主要依赖行为干预和辅助性药物对症处理，但往往伴随代谢紊乱、运动障碍等不良反应。因此，从天然产物中寻找高效低毒的新型治疗策略成为当前研究热点。

在此背景下，发表于《Advances in Biomarker Sciences and Technology》的研究首次聚焦于五环三萜类天然化合物白桦脂酸（Betulinic Acid, BA）的抗自闭症潜力。该团队通过给孕鼠皮下注射丙戊酸钠（400 mg/kg）构建子代ASD模型，从出生后第21天起连续口服给予BA（25/50 mg/kg），并设置地西泮、氟西汀、多奈哌齐等阳性对照药组，系统评估了BA对模型动物行为表型及神经生化指标的调节作用。

研究团队主要采用以下关键技术方法：通过孕鼠妊娠第13天单次注射丙戊酸钠建立ASD大鼠模型；利用视频活动分析仪、大理石埋藏实验、高架零迷宫、莫里斯水迷宫及三室社交实验等行为学范式定量评估运动、焦虑、认知及社交功能；采用Ellman法测定乙酰胆碱酯酶活性，通过光谱法检测谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）水平及氧化应激指标（GSH、MDA、CAT、NO₂^-）。

3.1. 丙戊酸钠 prenatal exposure 对幼崽神经发育的影响

模型组幼崽出现体重增长迟缓、翻正反射延迟、负趋地性反应异常、游泳能力缺陷及睁眼时间推迟等典型神经发育障碍表现，成功模拟了ASD的早期特征。

3.2. BA对自闭症样行为的改善作用

3.2.1. 运动活性：BA剂量依赖性地抑制模型动物的运动亢进，50 mg/kg组效果与地西泮相当但无过度镇静。

3.2.2. 重复行为：大理石埋藏实验显示BA显著减少刻板埋藏行为，高剂量组效果优于地西泮。

3.2.3. 抑郁样行为：悬尾试验中BA缩短不动时间，呈现类氟西汀的抗抑郁作用。

3.2.4. 焦虑样行为：高架零迷宫开放臂停留时间和进入次数显著增加，表明BA具有抗焦虑活性。

3.2.5. 认知功能：莫里斯水迷宫测试中BA治疗组逃避潜伏期缩短，目标象限停留时间延长，空间学习记忆能力改善。

3.2.6-7. 社交行为：三室社交实验证实BA能恢复模型动物的社交倾向性和社交偏好指数。

3.3. 神经递质调节作用

BA处理显著降低模型动物脑内过度升高的谷氨酸浓度，提升GABA水平，并抑制乙酰胆碱酯酶活性，提示其通过调节兴奋/抑制平衡及胆碱能系统发挥作用。

3.4. 抗氧化效应

BA逆转了模型脑组织中谷胱甘肽（GSH）耗竭、丙二醛（MDA）升高、过氧化氢酶（CAT）活性下降及亚硝酸盐（NO₂^-）积累等氧化应激指标，抗氧化作用与多奈哌齐相当。

讨论与结论

本研究首次证实BA通过多靶点机制缓解ASD样行为：一方面通过调节谷氨酸/GABA失衡和胆碱能系统功能直接改善神经传递；另一方面通过增强抗氧化防御体系减轻神经炎症和氧化损伤。值得注意的是，BA在等效剂量下未引起标准药物常见的行为抑制副作用，凸显其治疗安全性优势。尽管研究限于动物模型且分子机制有待深化，但为植物源抗ASD药物开发提供了强有力的实验证据，也为理解ASD病理生理机制提供了新视角。