《Ageing Research Reviews》：NAD? supplementation for anti-aging and wellness: a PRISMA-guided systematic review of preclinical and clinical evidence
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本综述系统评价了NAD??补充策略在抗衰老与健康领域的证据。分析显示，口服前体（如NR、NMN）能有效提升循环NAD??水平（靶点 engagement），且短期耐受性良好；然而，其对功能、代谢等健康寿命（healthspan）相关结局的临床效益尚不一致。静脉注射等非口服途径缺乏有效结局证据，其生物学机制（如细胞摄取限制）亦存疑。未来需更严谨的长期随机对照试验（RCT）以验证其临床价值。
引言
衰老是多种慢性疾病的主要风险因素，而年龄相关的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide, NAD??）代谢变化，已被认为与代谢功能、线粒体健康、炎症和细胞应激反应等机制相关。据报道，NAD??水平随着年龄增长而下降，且在不同组织和测量方法下存在差异，较低的NAD??可用性也与多种年龄相关疾病状态有关。因此，人们对“提升NAD??”策略的兴趣日益浓厚，这些策略包括生活方式干预和补充支持内源性NAD??生物合成的维生素B3相关前体。
经典前体如烟酸（niacin）和烟酰胺（nicotinamide, NAM）可以增加NAD??，但高剂量使用可能受到耐受性（如烟酸相关的潮红）以及较高暴露水平下的生物学考量限制。近年来，烟酰胺核糖（Nicotinamide Riboside, NR）和烟酰胺单核苷酸（Nicotinamide Mononucleotide, NMN）作为NAD??前体备受关注，并越来越多地用于长寿和健康领域。
在啮齿类动物模型中，通过NR、NMN或相关策略增强NAD??，常与代谢、线粒体、炎症、神经肌肉、血管和神经行为等多种指标的改善相关，这为NAD??相关通路在衰老生物学中的生物学合理性提供了支持。这些发现推动了其在人类研究中的转化。
在人类中，临床试验主要评估了口服NR和NMN补充剂，通常报告循环或细胞NAD相关代谢物的增加，这与靶点 engagement一致，然而，对于临床和功能结局的发现，在不同终点和人群中仍存在异质性。同时，在一些健康和长寿机构中提供了静脉或肌肉注射NAD??的服务，但针对抗衰老/健康适应症的对照结局证据有限。
因此，本研究进行了一项遵循PRISMA指南的系统评价，旨在梳理和综合关于NAD??增强策略用于抗衰老和健康相关结局的临床前和临床证据，重点是人类干预研究以及对啮齿类动物证据的情境化解读，并结合偏倚风险评估对结果进行解释，同时指出与当前临床实践模式相关的证据缺口。
研究方法
本研究采用了系统性的方法进行文献检索和筛选。检索了PubMed、Embase和Cochrane CENTRAL等数据库，时间范围为2010年1月至2025年10月。纳入标准包括评估NAD??增强策略的同行评议的原始干预研究，研究对象为人类或啮齿类动物。干预措施包括通过任何途径给药的NAD??及相关通路化合物。人类研究需为干预性研究，受试者为健康/老年或处于衰老相关风险状态的成年人，并报告至少一项抗衰老或健康相关结局。啮齿类动物研究则需使用衰老模型或报告与衰老/健康相关的机体水平功能或生理结局。
研究筛选过程由两名评审员参与，通过讨论解决分歧。数据提取采用标准化证据图谱表格，记录研究特征和结局数据。使用适当的工具（如ROB2用于随机对照试验，SYRCLE工具用于动物研究）对所有纳入研究进行偏倚风险评估。鉴于研究设计、人群、干预措施和结局指标存在显著的异质性，未进行定量效应值合并分析，而是采用证据图谱和结构化叙述性方法进行综合，主要按结局域总结效应的方向。
研究结果概述
经过系统筛选，最终纳入了113项符合标准的研究，其中包括33项人类干预研究和80项啮齿类动物研究。
临床前（啮齿类动物）研究发现
纳入的80项啮齿类动物研究主要作为生物学合理性的情境证据。大多数临床前研究评估了NR或NMN，涉及不同的模型、剂量和结局指标。
在代谢和线粒体结局方面，在各种衰老和衰老相关代谢模型中，NAD相关干预常与葡萄糖处理、肝脏脂肪变性相关结局、能量消耗或线粒体生物能量标记物的改善相关。然而，结果并非在所有模型和终点中都一致。
在肌肉骨骼功能和身体表现方面，研究评估了多种终点，包括耐力、握力、肌肉组织学和线粒体指标。部分研究报告了耐力或力量相关指标的改善，并伴有线粒体或氧化还原状态的变化，而其他研究则报告无明显改善或结果因测试方法和研究设计而异。
在血管和心脏结局方面，在血管衰老模型中，NAD相关干预在某些模型中与内皮功能改善和血管氧化应激减少相关，为血管益处提供了机制合理性支持。心脏研究较少，但部分模型提示在应激条件下可能存在心脏保护作用。
在神经行为结局方面，一部分研究评估了认知、神经血管耦合、神经病变类型或大脑相关终点。几项研究报告，在NAD相关干预后，记忆或学习相关行为测试或神经血管指标有所改善，但模型和终点差异很大。
在寿命和生存期方面，只有少数啮齿类动物研究报告了生存或寿命结局，结果不一。部分研究未发现明确的寿命效应，而另一些研究则在特定情境或模型中报告了生存期或寿命的延长。总体而言，健康寿命相关结局比生存期更常被评估。
总之，啮齿类动物研究为NAD相关干预在代谢、血管、神经肌肉和神经行为等领域的生物学合理性提供了机制支持，但模型、终点和报告方式的异质性限制了对临床疗效的直接推断。
人类临床证据
人类研究是本次综合的主要部分。在33项人类研究中，有28项为随机对照试验，5项为非随机干预研究。研究人群主要包括一般健康成年人、老年人或处于衰老相关风险状态的个体。干预措施主要评估NAD??相关化合物，最常见的是NR和NMN，主要通过口服途径给药。
在靶点 engagement（NAD相关生物标志物）方面，许多人类研究测量了NAD相关生物标志物或代谢组学终点，多数报告在血液来源的基质中NAD相关代谢物的增加，这与靶点 engagement一致。然而，组织水平的反应更具可变性。
在安全性和耐受性方面，在所有报告安全性结局的研究中，口服NAD相关干预在研究的持续时间内通常耐受性良好，随机试验中未报告一致性的严重安全信号。
在功能和健康相关结局方面，使用不同的测试方法评估功能结局，结果不一。几项试验报告了选定的次最大或功能性指标的改善，而其他指标，特别是最大摄氧量（VO2max/peak）和握力，常常没有变化。疲劳和睡眠结局仅在少数研究中评估，结果多变。
在代谢和身体成分结局方面，代谢终点很常见，但结果存在异质性。一些研究报道了胰岛素敏感性等的改善，而另一些设计良好的NR试验则报告，尽管有生化证据表明NAD通路被激活，但胰岛素敏感性、肝脏脂肪或身体成分并未发生明显变化。
在血管结局方面，少数研究评估了血管终点，结果不一。一些NMN试验报告动脉硬度没有总体变化，而另一些研究则发现NR与收缩压的小幅降低相关。
在皮肤/美学结局方面，皮肤衰老结局在人类中很少被评估。一项开放标签的NMN研究评估了头发相关终点，结果各指标变化方向不一。
在非口服给药方面，仅纳入了一项非随机静脉注射NMN研究，主要提供了短期安全性和生物标志物信息。未发现符合条件的评估静脉、肌肉或皮下注射NAD??本身对抗衰老或健康结局的干预研究。
讨论与展望
本系统评价综合了评估NAD??增强策略用于抗衰老和健康相关结局的证据。在人类中，口服NR和NMN最一致地证明了生化靶点 engagement，但跨结局领域的临床显著益处的证据仍然不一致。临床前研究在多个领域普遍显示出积极结果，支持了NAD??相关通路在衰老生物学中的生物学合理性。
啮齿类动物研究结果与人类结局之间的差距可能反映了模型生物学、干预时机、剂量和暴露、终点选择以及人类衰老复杂性（包括合并症、基线NAD生物学和环境因素的异质性）的差异。
从临床相关性和当前应用来看，NR和NMN已被广泛销售并用于长寿和健康领域。在报告安全性的试验中，短期耐受性普遍良好。然而，在健康相关终点上可靠益处的证据仍然有限且存在异质性。因此，NAD??前体最好被定位为实验性辅助手段，而非已确立的抗衰老疗法。
关于非口服NAD??给药的生物学限制，声称静脉/肌肉/皮下注射的NAD??能以完整形式进入细胞并直接补充细胞内池的说法，并未得到当前NAD??生物学知识的充分支持。完整的NAD??是一个大的、高度极性的二核苷酸，通常不能自由穿越哺乳动物质膜。现有的药代动力学证据支持其更可能通过细胞外分解代谢物再循环的间接途径发挥作用。
本评价所纳入的证据存在一些局限性，包括结局指标异质性、随访时间短、样本量小以及非随机研究偏倚风险较高等。未来的研究应优先考虑规模更大、时间更长的随机试验，采用预设的临床意义终点，并在可能具有更大动态范围的人群中进行。同时，需要更清晰地报告组织水平的药效学测量结果。鉴于静脉/肌肉/皮下注射NAD??的临床应用与证据之间的差距，需要对非口服策略进行严格的药代动力学/药效学表征和临床疗效试验。
总之，口服NAD??前体在人类中一致地证明了生化靶点 engagement，且短期耐受性良好，但对其具有临床意义的抗衰老或健康益处的证据仍然异质且不确定。临床前研究提供了广泛的生物学合理性，但并不能可靠地预测人类疗效。目前缺乏支持非口服NAD??给药用于抗衰老/健康结局的合格对照试验证据。未来的试验需要更长的随访时间、标准化的临床意义终点，以及在适当选择的人群中进行预设分析，以确定NAD??增强是否能提供可衡量的健康寿命益处，并澄清非口服途径的作用。
