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表观遗传学标志物与癌症风险关联性研究综述，系统分析了2013-2025年间开发的36种表观遗传年龄标志物，发现其与8类癌症风险整体关联较弱且异质性显著，肺癌与GrimAge相关度最高，血癌关联受免疫细胞异质性影响，提示需开发新型标志物以完善年龄与癌症的复杂关联机制。
作者列表：Danmeng Lily Li、Joanne Ryan、Allison M Hodge、Melissa C Southey、Graham G. Giles、Roger L Milne、Pierre-Antoine Dugué
所属机构：澳大利亚维多利亚州克莱顿市莫纳什大学临床科学学院精准医学系
摘要
表观遗传变化是衰老和癌症的重要共同特征。利用血液DNA甲基化数据开发衰老的表观遗传标记一直是研究的活跃领域。这些标记被用于评估疾病风险，有助于揭示衰老与癌症之间的复杂关联。我们全面总结了最常用及最新开发的衰老表观遗传标记的相关文献，并综合了研究结果，探讨了它们与癌症风险之间的关联。通过分析墨尔本合作队列研究中的8项癌症病例对照研究（病例数Ncases = 3,624）的数据，我们评估并比较了这些衰老表观遗传标记与癌症风险（包括乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肾癌、肺癌、血液系统癌症、前列腺癌和尿路上皮癌）之间的关联。尽管癌症通常被认为是一种与衰老相关的疾病，但综合证据表明，包括最新开发的标记在内的衰老表观遗传标记与癌症风险的关联普遍较弱，且在不同标记和癌症类型间存在差异。其中，GrimAge及其衍生物与肺癌的关联最为显著。某些关联，尤其是有丝分裂时钟/随机表观遗传突变与血液系统癌症风险之间的关联，在更细致的细胞类型分析中可主要归因于免疫细胞类型的异质性。这些发现表明，血液DNA甲基化技术有助于揭示衰老与癌症之间的复杂关系，并指出需要新的衰老标记来捕捉更多衰老特征，以改进疾病风险预测。
章节摘录
衰老与癌症
癌症是一种复杂的与年龄相关的疾病，其特征是由于有害（表观）基因组变异的积累导致细胞无限制增殖（Brown等人，2023年；Hanahan和Weinberg，2000年；Hanahan和Weinberg，2011年）。2022年，全球0-74岁人群中约有20%受到癌症影响，癌症导致了六分之一的死亡（Bray等人，2024年）。年龄是癌症的关键风险因素，癌症风险会随着年龄的增长而逐渐增加，直到80岁（de Magalh?es，2013年）。衰老表观遗传标记的持续发展
大多数衰老表观遗传标记是通过机器学习方法筛选出的，这些方法能够选择最能预测衰老相关特征的DNA甲基化位点（CpGs）（图1）。这一研究领域发展迅速，本文综述了2013年至2025年间开发的36种衰老表观遗传标记。这些标记根据其目标结果被分为第一代、第二代和第三代标记，详细信息见表1、表2和表3。现有文献的检索策略和纳入标准
我们通过结合关键词“表观遗传/DNA甲基化/甲基化”、“年龄/衰老”和“癌症风险”在PubMed中检索了2013年至2025年5月31日期间发表的文献。纳入的标准包括：i) 发表在同行评审期刊上且全文可获取的英文文献；ii) 前瞻性研究，且参与者在采集血液样本时未患癌症；iii) 以任何类型的癌症风险作为主要研究结果；iv) 研究衰老表观遗传标记的文献。总结与未来方向
本研究结合了对衰老表观遗传标记发展及其与癌症风险关联的文献回顾，包括对大量中年及老年澳大利亚人的最新分析。据我们所知，这是首次对广泛且最新的衰老表观遗传标记与多种癌症类型之间的关联进行标准化评估的研究。研究发现，不同表观遗传标记与癌症风险之间的关联存在差异。结论
现有的衰老表观遗传标记主要关注实际年龄和死亡率预测。这些标记与不同癌症类型的癌症风险之间的关联存在差异，反映了衰老的不同方面、癌症风险因素以及细胞类型的特异性。虽然第二代和第三代标记在预测癌症风险方面优于第一代基于实际年龄的标记，但最新开发的标记似乎提供了更准确的关联信息。资助情况
墨尔本合作队列研究（MCCS）的招募工作得到了维多利亚州卫生局（VicHealth）和维多利亚州癌症协会（Cancer Council Victoria）的资助。MCCS还获得了澳大利亚国家健康与医学研究委员会（NHMRC）的资助（项目编号209057、396414和1074383），以及维多利亚州癌症协会提供的基础设施支持。嵌套病例对照甲基化研究得到了NHMRC的资助（项目编号1011618、1026892、1027505、1050198、1043616和1074383）。病例及其生存状态的数据由相关机构确认。作者贡献声明
概念构思、数据整理、正式分析及验证：DLL、JR、PAD；可视化及初稿撰写：DLL、PAD；指导与审稿：JR、PAD；资源获取与资金申请：AMH、MCS、GGG、RLM；整体撰写与编辑：所有作者
