双重CCR2/CCR5拮抗剂cenicriviroc通过缓解神经病理性疼痛并延缓吗啡耐受的机制研究

《Biochemical Pharmacology》：CCR2/CCR5 antagonism with cenicriviroc relieves neuropathic pain induced by sciatic nerve injury and delays morphine tolerance in mice

本研究针对神经病理性疼痛治疗中阿片类药物耐受和疗效有限的难题，通过双重CCR2/CCR5拮抗剂cenicriviroc干预坐骨神经慢性压迫损伤（CCI）模型，发现其能有效缓解疼痛超敏反应，延缓吗啡耐受发展，并揭示其通过调节p-MORS363/p-DORS363磷酸化及胶质细胞活化发挥治疗作用，为神经病理性疼痛提供了新的治疗策略。

神经病理性疼痛如同一个顽固的"疼痛记忆"，即使初始损伤已愈合，疼痛信号仍在大脑中持续回响。这种由神经系统损伤或疾病引发的慢性疼痛，影响着全球7%-10%的人口，且女性发病率高于男性。目前临床上常使用阿片类药物如吗啡进行治疗，但这类药物会随着使用时间延长出现耐受现象，导致药效降低，甚至可能引发阿片类药物诱导的痛觉过敏（opioid-induced hyperalgesia, OIH），即药物反而加剧疼痛敏感度的矛盾现象。

在这一背景下，趋化因子系统在神经病理性疼痛中的作用日益受到关注。特别是CCR2和CCR5这两种趋化因子受体，它们在疼痛信号传递中扮演着重要角色。当神经受损时，脊髓中的小胶质细胞和星形胶质细胞被激活，释放多种促进疼痛的物质，这些细胞表面的CCR2和CCR5受体就像是疼痛信号的"放大器"。而阿片类药物主要通过激活μ型和δ型阿片受体（MOR和DOR）发挥镇痛作用，但长期使用会导致受体磷酸化（如p-MOR^S363和p-DOR^S363），进而引发耐受。

为了解决这一临床难题，由Anna Piotrowska领衔的研究团队在《Biochemical Pharmacology》上发表了一项创新性研究，他们采用了一种双重CCR2/CCR5拮抗剂cenicriviroc，探索其在神经病理性疼痛治疗中的潜力。研究人员假设，通过同时阻断CCR2和CCR5这两个关键受体，可能有效缓解疼痛超敏反应，并延缓吗啡耐受的发展。

为了验证这一假设，研究团队运用了多种技术方法：通过坐骨神经慢性压迫损伤（CCI）小鼠模型模拟神经病理性疼痛；采用von Frey纤维丝测痛法和冷板实验评估机械性痛觉超敏和冷痛觉超敏；通过免疫荧光染色分析受体在脊髓中的细胞定位；利用Western blot技术检测蛋白表达水平；并使用转棒实验和自发活动测试评估运动功能影响。

研究结果揭示了多个重要发现。在受体分布方面，免疫荧光结果显示p-MOR^S363主要表达于神经元细胞核周围，而p-DOR^S363则广泛分布于神经元和星形胶质细胞中。更重要的是，CCR2在神经元、小胶质细胞/巨噬细胞和星形胶质细胞中均有表达，而CCR5仅存在于神经元中。这种分布差异为理解不同受体在疼痛调控中的作用提供了重要线索。

在行为学实验中，单次腹腔注射cenicriviroc能有效缓解CCI诱导的机械性和冷痛觉超敏，且在雄性和雌性小鼠中均表现出相似效果。在长期给药实验中，单独使用cenicriviroc能产生持久且稳定的镇痛效果，而吗啡在连续给药后逐渐出现耐受现象。令人振奋的是，cenicriviroc与吗啡联合使用能显著延缓吗啡耐受的发展，延长其镇痛作用时间。

在分子机制层面，Western blot分析显示CCI损伤后脊髓中p-MOR^S363和p-DOR^S363水平下降，这可能部分解释了吗啡在神经病理性疼痛中疗效有限的原因。而cenicriviroc治疗能逆转CCI诱导的小胶质细胞标记物IBA1和星形胶质细胞标记物GFAP的上调，表明其通过抑制神经炎症反应发挥治疗作用。特别值得注意的是，长期吗啡治疗会增加CCR5膜表达水平，而cenicriviroc能对抗这一变化，这可能是其延缓吗啡耐受的重要机制之一。

研究还发现，cenicriviroc治疗不仅能缓解疼痛超敏，还能改善CCI引起的运动协调功能障碍，且不影响自发活动，显示出良好的安全性特征。这些发现为cenicriviroc的临床应用提供了重要依据。

综合讨论所有结果，本研究得出几个关键结论：首先，双重阻断CCR2和CCR5能有效缓解神经病理性疼痛，其作用机制涉及抑制胶质细胞活化和调节阿片受体功能。其次，cenicriviroc与吗啡联合使用能显著延缓吗啡耐受的发展，为解决阿片类药物长期使用的瓶颈问题提供了新思路。最后，受体分布研究为理解CCR2和CCR5在疼痛调控中的不同作用提供了细胞基础，CCR2主要通过调节神经免疫反应发挥作用，而CCR5则更直接地影响神经元功能。

这项研究的重要意义在于首次系统阐述了cenicriviroc在神经病理性疼痛治疗中的潜力，并揭示了其作用机制与阿片受体调控之间的密切联系。考虑到cenicriviroc已在HIV感染和非酒精性脂肪性肝炎等疾病的临床研究中显示出良好安全性，其向疼痛治疗领域的转化具有较高可行性。未来研究可进一步探索CCR2/CCR5与阿片受体之间的相互作用机制，以及在不同类型疼痛模型中的治疗效果，为开发更有效的疼痛治疗策略奠定基础。