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这篇综述全面阐述了长链非编码RNA H19在肝脏生物学中的核心作用。文章系统梳理了H19在胚胎肝脏发育、器官大小调控及甲基化重编程中的功能，并重点揭示了其在多种肝脏疾病（如代谢相关脂肪性肝病(MASLD)、酒精相关性肝病(ALD)、肝纤维化和肝细胞癌(HCC)）中的病理机制，涉及与PTBP1、miRNAs、SREBP-1c、TGFβ等多靶点/通路的复杂相互作用，为未来肝病治疗策略提供了潜在的分子靶点。
长链非编码RNA H19在肝脏发育与疾病中的作用
引言
长链非编码RNA（lncRNA）是长度超过500个核苷酸、由RNA聚合酶II转录的非编码RNA分子，在基因调控中扮演着复杂角色。H19是一个印记基因，通常仅从母源染色体表达，而在父源染色体上表观遗传沉默。这篇综述聚焦于H19转录本及其在肝脏发育与疾病中的多重功能。
H19在肝脏发育与分化中的作用
在胚胎期，H19调控全基因组甲基化，并指导印记基因网络（IGN）的甲基化。它通过直接结合并抑制S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（SAHH）来调节甲基化模式。在肝脏器官发育中，H19通过Hippo信号通路和Wnt/β-联蛋白信号通路调控肝脏大小和胎儿肝细胞增殖。具体而言，H19通过破坏异质核核糖核蛋白U（hnRNP U）与肌动蛋白的相互作用来抑制Wnt/β-联蛋白信号，从而防止胎儿肝组织过度生长。在新生小鼠中，H19对器官成熟至关重要，其表达在出生后逐渐下降，在成年肝脏中完全沉默。靶向缺失母源H19的小鼠在出生后表现出更高的肝脏重量和肝细胞增殖，且存在性别差异，表明H19在调控肝细胞增殖中具有性别特异性角色。
H19在脂肪肝（肝脏脂肪变性）中的作用
肝细胞内脂质积聚是肝脏脂肪变性的关键特征。H19通过与RNA结合蛋白PTBP1的相互作用，稳定并促进固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）的核转位，从而增强脂肪生成。脂肪酸可增加肝细胞中H19和PTBP1的表达，形成促进脂肪生成的反馈环路。过表达H19的小鼠在高脂高糖饮食下会更快发展出肝脏脂肪变性。此外，H19还能通过“吸附”微小RNA-130a来防止过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）被沉默，从而调节脂肪变性。临床研究显示，非消瘦型代谢相关脂肪性肝病（MASLD）患者的血清H19水平升高，并与肝脏损伤标志物（如ALT、AST、GGT）及肝脏硬度测量值（LSM）呈正相关，提示其具有作为MASLD诊断标志物的潜力。
H19在酒精相关性肝病（ALD）中的作用
近期研究发现，酒精性肝炎和肝硬化患者的血液和肝脏中H19水平升高。肝脏特异性过表达H19会加剧酒精喂养小鼠的肝脏脂肪变性、炎症、损伤和纤维化。机制上，H19通过抑制甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶（Bhmt）基因的表达，干扰甲硫氨酸代谢，从而参与ALD的发展。缺乏母源H19的小鼠或肝细胞特异性敲除H19的小鼠能够免受酒精诱导的肝脏脂肪变性的影响。H19过表达还会导致酒精诱导的活性氧积累增加和炎症反应增强。
H19在肝纤维化中的作用
H19在多种肝纤维化模型（如胆汁淤积性和毒素诱导性）中表达上调，并促进纤维化进程。在Mdr2?/?小鼠的胆汁淤积模型中，H19以雌激素和胆汁酸依赖的方式上调，其沉默可通过下调S1PR2和上调SHP表达来减轻肝损伤和纤维化。胆管细胞来源的、含有H19的外泌体可被肝细胞摄取，是胆汁淤积性肝损伤期间肝细胞H19的来源之一。在四氯化碳（CCl4）诱导的肝损伤模型中，H19表达增加促进纤维化，其缺失可减少胶原沉积。H19可通过吸附miR-148a，增加泛素特异性蛋白酶4（USP4）稳定性，从而激活TGF-β1信号通路。在肝星状细胞（HSC）中，TGFβ1可上调H19表达，而H19过表达能与EZH2相互作用，通过增加组蛋白H3K27三甲基化（H3K27me3）表观遗传标记，调控包括Wnt/β-联蛋白通路在内的大量基因，促进HSC活化和纤维化过程。
H19在肝细胞癌（HCC）中的作用
H19在肝细胞癌中的作用具有多面性。在高脂高碳水化合物高胆固醇饮食诱导的小鼠HCC模型中，肝脏H19水平随着疾病进展（从脂肪变性、脂肪性肝炎、纤维化到HCC）而逐渐升高。H19对肝癌干细胞的自我更新能力至关重要。在人类HCC中，有研究发现肿瘤组织和血浆中H19水平升高，且治疗后水平下降，提示其作为预测性生物标志物的潜力。H19可通过吸附多种miRNA（如miR-520a-3p、miR-107、miR-326）来促进肿瘤细胞增殖、迁移、转移和上皮-间质转化（EMT），并影响细胞周期蛋白如CDK6和转录因子如TWIST1的表达。缺氧可诱导HCC细胞中H19表达，进而影响包括CDKN1C在内的促肿瘤基因。然而，也有研究在人类HCC组织中发现H19表达下调，且H19敲除小鼠在致癌物二乙基亚硝胺（DEN）处理后会发展出更多肿瘤，H19过表达还能增加HCC细胞对化疗药物（如多柔比星或索拉非尼）的敏感性，这些证据又提示H19可能具有肿瘤抑制功能。因此，关于H19在HCC中究竟是作为癌基因还是抑癌基因，目前仍存在争议。
结论
H19是一个在胚胎发育中起重要作用的母源表达长链非编码RNA，在大多数成年器官中被沉默。其异常再表达与脂肪肝、肝纤维化和癌症等疾病的发生发展存在病理联系。H19在肝脏疾病进展中的机制和功能作用高度复杂，涉及与多种蛋白质、编码和非编码RNA的相互作用，调控代谢、促纤维化基因网络、细胞周期进程和染色质调控。对H19功能的深入理解有望为肝脏疾病的治疗提供新的靶点。
