综述：胶质母细胞瘤相关小胶质细胞、巨噬细胞及髓系来源抑制细胞的分子异质性：来自单细胞组学的见解及其治疗意义

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Molecular heterogeneity of Glioblastoma-associated microglia and macrophages and myeloid-derived suppressor cells: Insights from single-cell omics and therapeutic implications

单细胞和空间组学技术揭示了胶质母细胞瘤中免疫抑制微环境的异质性，GAMs和MDSCs呈现动态功能状态，其与肿瘤细胞及免疫细胞的互作影响治疗抵抗。本文整合分子分型与空间定位，提出靶向亚群、调节代谢和协同免疫治疗的精准策略。

索拉夫·库马尔（Saurav Kumar）| 桑迪普库马尔·斯里拉马努贾姆（Sandeepkumar Sriramanujam）| 奥·泰圭（Tae Gyu Oh）| 普里娅·巴拉苏布拉马尼安（Priya Balasubramanian）| 迪内什·托塔拉（Dinesh Thotala）| 斯里·迪普蒂·穆图克里希南（Sree Deepthi Muthukrishnan）

美国俄克拉荷马州俄克拉荷马城俄克拉荷马大学健康科学中心肿瘤科学系

摘要

胶质母细胞瘤（GBM）的特征是具有高度免疫抑制性的微环境，该环境中富含髓系细胞。历史上，由于基因组技术的限制，这些髓系细胞，特别是与GBM相关的小胶质细胞/巨噬细胞（GAMs）和髓系来源的抑制细胞（MDSCs），被认为是促肿瘤的。然而，单细胞和空间组学的进步彻底改变了我们对GBM免疫环境的理解，揭示了髓系细胞内部的广泛异质性。利用小鼠模型和患者来源样本的研究表明，GAMs和MDSCs存在于不同的激活状态中，既具有促进肿瘤的作用，也具有抑制肿瘤的作用。这些发现挑战了传统上对GBM中髓系细胞的看法，强调了它们的动态性和依赖上下文的功能。本综述总结了利用人类GBM患者样本进行的单细胞和空间组学研究的关键发现，揭示了新的髓系细胞亚群、免疫调节程序以及肿瘤微环境特异性的髓系亚群，这些发现重塑了我们对GBM免疫环境的认识。我们讨论了特定亚群如何与其他肿瘤微环境中的细胞成分相互作用，以支持肿瘤侵袭、驱动免疫抑制，并导致治疗抵抗。最后，我们讨论了基于这些见解的治疗策略，包括针对亚群的髓系细胞重编程、刺激先天免疫信号传导和吞噬作用，以及将髓系细胞靶向剂与嵌合抗原受体（CAR）T细胞和其他免疫疗法合理组合，以改善GBM的临床结果。

引言

最近的大脑研究进展挑战了中枢神经系统（CNS）是免疫特权部位的传统观点。证据表明，在炎症和组织损伤（如脑病和胶质母细胞瘤（GBM）的情况下，血脑屏障的破坏表明CNS确实是一个具有免疫能力的部位，它们可以与免疫系统的细胞相互作用，为治疗诸如GBM这样的毁灭性疾病开辟了新的治疗策略（Carson等人，2006年；Davies，2002年）。

GBM肿瘤被认为是“冷”肿瘤，因为它们过度表达检查点蛋白，突变负担低，新抗原呈递极少，并且具有高度免疫抑制性的微环境（Antunes等人，2020年；Avril等人，2010年；Duerinck等人，2023年）。GBM患者表现出明显的局部和全身性免疫抑制，临床数据表明，标准化疗（如电离辐射）会改变淋巴免疫细胞的比例，导致GBM患者的免疫缺陷。化疗（替莫唑胺）和皮质类固醇（地塞米松）的使用进一步加剧了GBM患者的辐射诱导淋巴细胞减少（RIL）（Hsu等人，2022年；Le Rhun等人，2022年）。低淋巴细胞计数和RIL现在被用作GBM预后的因素（Ghosh等人，2023年；Hsu等人，2022年；Le Rhun等人，2022年；Nayak等人，2022年）。在GBM中建立免疫抑制表型的一个关键机制是驻留小胶质细胞和骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs，以下简称“与胶质母细胞瘤相关的小胶质细胞/巨噬细胞”（GAMs）以及髓系来源的抑制细胞（MDSCs）的积累（Lin等人，2024年；Solomou等人，2024年；Xuan等人，2021年）。GAMs和MDSCs与肿瘤细胞以及其他免疫和基质成分动态相互作用，创造出抑制T细胞激活、促进血管生成并促进肿瘤生长的环境。因此，GAMs和MDSCs已成为开发有效疗法的主要靶点（Ghosh等人，2023年；Hambardzumyan等人，2015年；Kamran等人，2017年；Quail和Joyce，2017年；Tang等人，2023年）。然而，当前的免疫治疗策略在临床上的成功有限（Butowski等人，2016年；Rao等人，2022年；Tang等人，2023年）。许多先前试验失败的一个关键原因是将巨噬细胞视为一个同质群体，导致对促肿瘤和抗肿瘤亚群的非特异性靶向。基因组技术的进步现在揭示了肿瘤微环境（TME）中髓系细胞在分子、功能和空间上的显著异质性，不同的亚群占据专门的生态位并发挥相反的免疫作用。这些见解得益于不断发展的单细胞和空间组学平台（Dai和Shen，2022年；Wu等人，2024年），这些平台提供了对TME中恶性和非恶性细胞的各种细胞状态和转录程序前所未有的分辨率。最近的综述全面总结了GBM中免疫抑制微环境的机制基础，并概述了新兴的治疗策略（Lin等人，2024年；Solomou等人，2024年；Zhou等人，2025年）。随着单细胞和组学方法的不断发展，不断积累的数据集正在重塑我们对GBM中髓系细胞多样性和功能的当前认识。在此基础上，本综述提供了关于髓系细胞异质性、基于活性的转录程序和免疫调节程序的综合性概述。此外，空间转录组学和成像技术的发展代表了一个重要的概念飞跃，不仅能够识别髓系细胞亚型，还能绘制这些细胞在TME中的位置和功能。这一空间维度越来越被认为是理解局部免疫抑制、治疗抵抗和先前免疫治疗策略失败的关键。

章节片段

GAMs：异质性、空间组织和功能相互作用

GAMs表现出超出经典M1/M2范式的显著分子和功能多样性。最近的单细胞和空间转录组学研究揭示了由肿瘤亚型、生态位结构以及与免疫和基质细胞的动态相互作用所塑造的多种激活状态。在本节中，我们讨论了GAM的状态谱、它们在GBM生态位中的空间分布，以及驱动免疫抑制和肿瘤进展的复杂相互作用。

针对GAMs的新方法以提高治疗效果

单细胞和空间转录组技术的快速进展表明，并非TME中的所有GAMs都具有促肿瘤性（Abdelfattah等人，2022年；Fu等人，2020年；Pombo Antunes等人，2021年；Sankowski等人，2019年）。相反，存在具有抗肿瘤或促肿瘤活性的多种功能不同的髓系细胞亚群。因此，值得努力的是专门针对促肿瘤的GAM亚群并对其进行重编程

MDSCs：GBM免疫抑制的关键贡献者

尽管GAMs是GBM微环境中的主要免疫抑制成分，但它们并非唯一的参与者。MDSCs代表了一个具有独特发育起源和作用机制的独特免疫调节群体。与主要位于肿瘤实质中的GAMs不同，MDSCs具有局部和全身效应，导致广泛的免疫功能障碍。它们能够抑制T细胞激活，促进调节性免疫亚群的产生，并适应代谢变化

GBM中的MDSC靶向策略

MDSC生物学的进展，如新的细胞表面标记物的鉴定及其在GBM中的免疫抑制机制的阐明，为设计治疗策略开辟了新的途径（Chai等人，2019年；Jackson等人，2025年；Yeo等人，2022年）。旨在耗尽MDSCs、阻止它们招募到肿瘤部位或抑制其活性的策略正在为克服免疫抑制障碍并增强免疫疗法的效果铺平道路（

结论和未来展望

最近的单细胞和空间组学研究彻底改变了我们对GBM生物学的理解，揭示了TME中的髓系细胞存在于由肿瘤遗传学、空间环境和治疗所塑造的动态调节状态连续体中。未来在针对GBM中的髓系细胞方面的进展将需要整合新兴技术，超越描述性分析，迈向机制性和空间解析的理解。多模态单细胞方法

搜索策略

本综述基于使用PubMed、Web of Science和Google Scholar进行的全面文献搜索，以识别主要在2015年至2025年间发表的相关研究，并在适当的情况下选择性地纳入早期基础研究。搜索词包括诸如胶质母细胞瘤（glioblastoma）、GBM、肿瘤微环境（tumor microenvironment）、小胶质细胞（microglia）、与胶质母细胞瘤相关的小胶质细胞/巨噬细胞（glioblastoma-associated microglia/macrophages）、髓系来源的抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells）、单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing）等关键词的组合

缩写

CNS
中枢神经系统
GBM
胶质母细胞瘤
RIL
辐射诱导的淋巴细胞减少
BMDMs
骨髓来源的巨噬细胞
GAMs
与胶质母细胞瘤相关的小胶质细胞/巨噬细胞
MDSCs
髓系来源的抑制细胞
TME
肿瘤微环境
BBB
血脑屏障
IDH-WT
异柠檬酸脱氢酶野生型
cNMF
共识非负矩阵分解
TIME
肿瘤-免疫微环境
CAR
嵌合抗原受体
PN
神经前体
CL
经典型
MES
间充质
NPC
神经前体
OPC
少突胶质细胞前体
AC
星形胶质细胞
NEU
神经元
GPC

伦理批准和参与同意

不适用。

未引用的参考文献

(Chen等人，2022年；Flores-Toro等人，无日期；Gholamin等人，无日期；Nomura等人，2025年；Paolicelli等人，无日期；Verhaak等人，2010年；Wang等人，2017年；Wang等人，2024年)

资助

本研究未获得公共、商业或非营利部门的任何特定资助。

CRediT作者贡献声明

索拉夫·库马尔（Saurav Kumar）：撰写–原始草稿、审稿与编辑、数据管理、研究、可视化、概念化。桑迪普库马尔·斯里拉马努贾姆（Sandeepkumar Sriramanujam）：撰写–原始草稿、数据管理、研究。奥·泰圭（Tae Gyu Oh）：撰写–审稿与编辑。普里娅·巴拉苏布拉马尼安（Priya Balasubramanian）：撰写–审稿与编辑。迪内什·托塔拉（Dinesh Thotala）：撰写–审稿与编辑、监督、概念化。斯里·迪普蒂·穆图克里希南（Sree Deepthi Muthukrishnan）：撰写–审稿与编辑、可视化、监督、项目管理、概念化。

利益冲突声明

本文作者声明没有利益冲突。

致谢

所有图表均使用BioRender.com创建。

出版同意

不适用。

索拉夫·库马尔（Saurav Kumar）博士是美国俄克拉荷马州俄克拉荷马大学健康科学中心肿瘤科学系的博士后研究员。他的研究重点是确定胶质母细胞瘤中的免疫抑制机制，特别关注血管-髓系相互作用。