综述：缩小头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）免疫治疗领域的转化差距：从耐药机制到高保真临床前模型

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Bridging the Translational Gap in HNSCC Immunotherapy: From Resistance Mechanisms to High-Fidelity Preclinical Models

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）免疫治疗响应率低，需解析免疫抑制微环境、TGF-β介导的细胞排斥、缺氧驱动的代谢检查点及HPV相关免疫差异等耐药机制，并指出传统模型无法模拟人类肿瘤复杂性，建议采用高保真患者来源类器官和人格化小鼠模型，通过生物标志物引导的联合临床试验实现精准治疗。

沈莎莎|李娟|崔雪|冯光勇|刘照辉|苟晓霞

中国贵州省遵义市遵义医科大学第二附属医院头颈肿瘤科

摘要

头颈鳞状细胞癌（HNSCC）仍然是一个治疗上的挑战，免疫检查点抑制剂（ICIs）仅对少数患者有效。本文探讨了有前景的临床前结果与临床效果不佳之间的转化差距。我们批判性地分析了生物学耐药性的驱动因素，包括免疫抑制性的肿瘤微环境、TGF-β介导的排斥作用、缺氧驱动的代谢检查点（例如腺苷信号通路），以及HPV阳性与HPV阴性疾病的独特免疫特征。我们认为，传统的模型（如2D细胞系、同基因小鼠和标准免疫缺陷异种移植）无法充分再现这些人类特异性的机制和间质复杂性。因此，我们提倡转向高保真度的平台，特别是气液界面（ALI）自体患者来源的类器官（PDOs）和人源化小鼠模型。尽管存在建立效率和响应时间限制等技术挑战，但我们将这些模型整合到基于生物标志物的协同临床试验中是必要的。最终，将这些高保真度模型整合到协同临床试验中将实现精确的患者分层和基于生物标志物的试验设计，使HNSCC的治疗从经验性选择转向数据驱动的临床决策。此外，标准化这些高保真度协议以满足临床周转时间要求是确保其在HNSCC精准肿瘤学中实际应用的下一个前沿。

引言

头颈鳞状细胞癌（HNSCC）是一种异质性高且侵袭性强的恶性肿瘤，对全球健康构成了重大威胁（Johnson等人，2020年）。尽管诊断和治疗方法有所进步，但晚期患者的预后仍然很差（Chow，2020年）。最新的全球癌症统计数据显示，HNSCC每年新增病例近90万例，死亡人数超过30万例（Sung等人，2021年）。由于大多数病例在晚期才被诊断出来——此时治疗选择有限——生存率非常低。对于这些患者来说，免疫疗法，特别是针对PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂（ICIs），已成为一种变革性的治疗策略（Burtness等人，2019b；Ferris等人，2016年）。

针对PD-1/PD-L1轴的免疫疗法彻底改变了HNSCC的治疗格局，关键的III期试验如KEYNOTE-048和CheckMate-141显示出总体生存率的显著改善（表1）。尽管取得了这些临床里程碑，但客观反应率仅限于少数（15-20%）患者，而绝大多数患者未能获得持久的效果或出现疾病进展（Burtness等人，2019b；Ferris等人，2016年；Harrington等人，2023年）。这种初始试验成功与广泛临床耐药性之间的明显差异突显了阻碍HNSCC管理的深刻转化差距（Hegde和Chen，2020年）。利用细胞系、同基因小鼠模型和患者来源的异种移植（PDX）进行的临床前研究通常会产生有希望的结果，但这些结果未能转化为临床成功（Olson等人，2018年）。这种差异表明现有模型未能充分再现人类疾病的复杂性，特别是未能捕捉到阻碍治疗效果的复杂免疫耐药机制（Olson等人，2018年）。

HNSCC研究的历史演变——从基础实验室发现向新兴的基于虚拟模型的精准肿瘤学时代发展——如图1所示。为了提供全面的综述，我们在PubMed、Web of Science和Scopus（2010年1月至2024年12月）进行了全面的文献搜索，重点关注与免疫疗法耐药性和高保真度建模相关的同行评审研究和临床试验报告。

我们在PubMed、Web of Science和Scopus中搜索了2010年1月至2024年12月期间发表的文章。搜索关键词包括“HNSCC”、“免疫疗法耐药性”、“肿瘤微环境”、“患者来源的类器官（PDO）”和“人源化小鼠模型”。我们纳入了同行评审的原创研究、荟萃分析以及关键的III期临床试验报告（例如KEYNOTE和CheckMate系列）。选择的研究基于它们与生物学耐药机制（TGF-β、缺氧、代谢检查点）的相关性，以及它们对保持自体免疫或间质结构的高保真度临床前平台的关注。

尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在HNSCC中取得了里程碑式的成功，但持续的80-85%的非应答率凸显了需要及时重新评估这一领域的深刻转化差距（Ferris等人，2016年；Hegde和Chen，2020年）。这项综述的必要性源于三个因素。首先，现有文献经常将生物学耐药机制和临床结果视为独立的领域；然而，迫切需要一种综合分析方法，直接将特定障碍（如TGF-β介导的排斥作用和代谢敌对性）与用于研究它们的简化临床前模型的固有技术限制联系起来（Brand等人，2016a；Burtness等人，2019a；Chakravarthy等人，2018a）。其次，高保真度平台的最新技术发展，特别是气液界面（ALI）类器官、人源化小鼠模型和体外肿瘤切片（EVTSC），现在能够保留天然肿瘤结构和自体免疫，使得传统的2D和同基因模型越来越不足以进行人类特异性药物验证（Driehuis等人，2019年；Morton等人，2016年；Neal等人，2018a）。最后，本综述通过概述“基于生物标志物的协同临床试验”的战略路线图提供了独特的贡献，详细说明了如何将患者特异性虚拟模型整合到并行临床工作流程中，以将HNSCC的管理从经验性治疗转向数据驱动的精准免疫肿瘤学（Ooft等人，2019a；Wensink等人，2021a）。

部分摘录

肿瘤微环境（TME）中免疫疗法疗效的生物学障碍

尽管HNSCC具有较高的肿瘤突变负担（TMB），理论上可以产生足够的新生抗原来引发免疫反应，但TME通常具有免疫抑制性（Chen和Mellman，2017年；Anon，2015年）。理解这种耐药性的多方面机制是选择适当临床前模型的前提。HNSCC中的耐药性不仅仅是免疫细胞的缺乏，而是由排斥性的间质环境主动调控的

当前临床前模型在再现免疫耐药性方面的局限性

为了将生物学见解有效转化为临床实践，临床前模型必须准确反映第2节中描述的肿瘤细胞、间质结构和宿主免疫系统之间的相互作用。然而，传统模型往往简化了这些多样的耐药机制，导致“假阳性”偏差，即药物在实验室中有效但在试验中失败（Sanmamed和Chen，2018年；Wong等人，2019年）。

弥合差距：新兴的临床前平台

为了克服传统模型的固有局限性——特别是缺乏间质复杂性和物种不匹配——最近的技术进步促进了“高保真度”临床前平台的发展。这些下一代模型优先考虑保留天然肿瘤结构和重建自体免疫成分（图3和表3）。

结论

头颈鳞状细胞癌（HNSCC）的临床管理正处于一个关键时刻。虽然免疫疗法已成为希望的象征，但其广泛的疗效受到显著转化差距的限制。这一差距不仅由复杂的肿瘤微环境驱动，该环境以TGF-β介导的纤维化和代谢敌对性为特征，还受到HPV阳性和HPV阴性疾病之间生物学差异的影响。

资金声明

本工作得到了贵州省抗癌协会科技项目（编号006 [2023]）、国家自然科学基金（批准号82460465）和贵州省自然科学基金（黔科合基础项目ZK[2024]346）的支持。此外，还得到了遵义市科技局（批准号ZSKH-HZ-2025-124和ZSKH-HZ-2025-147）的资助。

CRediT作者贡献声明

沈莎莎：概念构思、资金获取、可视化、撰写 - 初稿。李娟：可视化、撰写 - 初稿。崔雪：撰写 - 初稿。冯光勇：撰写 - 初稿。刘照辉：概念构思、监督、撰写 - 审稿与编辑。苟晓霞：概念构思、监督、资金获取、撰写 - 审稿与编辑。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

AI致谢

作者仅使用OpenAI的ChatGPT进行语言润色。内容、科学解释和结论完全由作者自行开发和验证

沈莎莎：是遵义医科大学第二附属医院头颈肿瘤科的主治医师和医学博士候选人。她的研究主要集中在头颈鳞状细胞癌（HNSCC）的免疫逃逸机制和肿瘤微环境上。沈在中文核心期刊和SCI索引期刊上发表了多篇论文，包括在Journal of Translational Medicine（影响因子7.5）上的高影响力文章。她的著名研究