综述：癌症中FZD受体蛋白的生物制剂靶向治疗

本综述系统阐述了Wnt信号通路在肿瘤发生发展中的关键作用，并提出靶向Frizzled (FZD) 受体家族是开发高效、安全抗癌药物的新策略。文章重点总结了10种FZD蛋白的生理病理功能，并详细评述了针对它们的各类生物制剂（如抗体、纳米抗体、适配体等）的研发现状与挑战，为选择性调控Wnt通路提供了前沿视角。

　　

FZD受体家族与Wnt信号通路概述

Wnt信号通路在多种癌症的起始、进展和治疗抵抗中扮演关键角色。然而，由于该通路在正常组织（如骨骼和肠道）稳态维持中不可或缺，此前针对该通路的候选药物常因脱靶毒性而失败。因此，开发能够选择性作用于肿瘤的Wnt通路抑制剂成为当务之急。Frizzled (FZD) 受体蛋白作为Wnt通路的起始点，是开发选择性抑制剂的理想靶标。FZD属于G蛋白偶联受体（GPCR）超家族中的F类，人类共有10种FZD蛋白（FZD₁–FZD₁₀），它们作为19种Wnt配体的受体，可激活经典的β-连环蛋白（β-catenin）依赖通路或非经典通路（如平面细胞极性PCP通路和Wnt/Ca²⁺通路）。

个体FZD蛋白的生理与临床意义

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  FZD₁：高表达与胶质母细胞瘤、肾细胞癌等患者不良预后相关，并参与化疗耐药。
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  FZD₂：促进上皮间质转化（EMT）和肿瘤迁移，高表达与肾癌、胃癌等预后差相关。
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  FZD₃：主要激活非经典通路，在结肠癌、肾癌等中表现出肿瘤抑制活性，但在某些癌症中促进转移。
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  FZD₄：不仅是Wnt受体，也是Norrin的受体，参与血视网膜屏障调节。高表达与肾上腺皮质癌、胃癌等不良预后相关。
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  FZD₅：在胎盘血管化中起关键作用，在癌症中角色复杂，在神经胶质瘤中促癌，但在肾癌和卵巢癌中可能抑癌。
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  FZD₆：高表达与急性髓系白血病、胰腺癌等不良预后相关。
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  FZD₇：是研究最深入、与癌症关联最密切的FZD成员，可激活经典和非经典通路，在结直肠癌、肝癌、三阴性乳腺癌（TNBC）等多种癌症中促进肿瘤生长、干细胞特性和化疗抵抗。
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  FZD₈：与肺癌耐药相关，在癌症中的作用具有情境依赖性，在胶质母细胞瘤中促癌，但在肾癌和胰腺癌中可能抑癌。
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  FZD₉：参与海马发育，在癌症中作用不一，既有促癌报道也有抑癌证据。
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  FZD₁₀：在健康成人组织中表达极少，使其成为理想的肿瘤靶点，在滑膜肉瘤、结直肠癌中高表达，是潜在的治疗靶点。

靶向FZD的生物制剂治疗潜力

针对FZD的生物制剂开发主要集中以下几类：

1. 1.
   抗体：如OMP-18R5（Vantictumab）是一种泛FZD抗体，但因骨骼毒性等安全问题临床开发中止。研究正致力于开发亚型选择性抗体，如针对FZD₇、FZD₁₀的抗体，已在临床前模型中显示抑癌效果。
2. 2.
   工程化蛋白与多肽：例如OMP-54F28是一种FZD₈胞外段与Fc的融合蛋白，作为Wnt“诱饵”受体，但也因毒性问题开发受阻。此外，还有针对FZD₇CRD的多肽抑制剂Fz7-21以及设计的锚蛋白重复蛋白（DARPins）等。
3. 3.
   纳米抗体（Nanobodies）：作为单域抗体片段，纳米抗体具有分子小、穿透力强、易于工程化等优势。已有针对FZD₃、β-catenin、LRP6等Wnt通路组分的纳米抗体被开发出来，显示出调控信号的潜力，是未来药物开发的重要方向。
4. 4.
   适配体（Aptamers）：作为单链DNA或RNA分子，适配体可通过SELEX技术筛选获得，能高特异性、高亲和力结合靶标。目前已有靶向β-catenin、TCF、Dvl等Wnt通路元件的适配体，但靶向FZD本身的适配体尚待开发，其低免疫原性和化学合成优势使其前景广阔。

结论与展望

靶向FZD受体为选择性抑制致癌性Wnt信号提供了充满希望的途径。尽管目前大多数候选生物制剂仍处于临床前阶段，且面临选择性、组织渗透性、稳定性等挑战，但抗体片段、纳米抗体和适配体等新兴模式因其独特优势有望克服这些障碍。未来，结合人工智能等先进技术，开发具有高度FZD亚型选择性的生物制剂，将极大推动安全有效的抗癌疗法的诞生。同时，对于在某些情境下具有抑癌作用的FZD（如FZD₃, ₅, ₈），开发其激动剂也可能成为新的治疗策略。