《Food Research International》：Water-soluble tomato concentrate combats vascular aging through the regulation of endothelial cell senescence via DNA-sensing AIM2 inflammasome
孙玉杰|王玉芳|郑青伟|王宇|范明聪|钱海峰|何瑞坤|李岩|王莉
江南大学食品科学与技术学院，国家食品科学技术重点实验室，功能性食品国家工程研究中心，中国无锡市梨湖大道1800号，214122
摘要
动脉内皮细胞的衰老是血管老化的关键驱动因素，会导致与年龄相关的心血管疾病。水溶性番茄浓缩物（Wstc）是一种获准的抗血小板膳食补充剂，具有抗炎和免疫调节作用。然而，其在血管老化中的作用仍不清楚。在这项研究中，我们探讨了Wstc对与年龄相关的动脉重塑和硬化的影响及其潜在机制。数据表明，每日口服标准化Wstc可以抑制自然衰老小鼠血清中的氧化应激和衰老标志物，并提高其体力表现。组织化学染色、超声心动图和生化分析显示，Wstc治疗改善了与年龄相关的主动脉病理重塑（血管中层增厚、胶原蛋白沉积）、动脉硬化、松弛功能障碍和血小板高反应性。此外，通过使用从小鼠动脉中分离出的内皮细胞，我们发现Wstc通过调节血管扩张剂和血管收缩剂的释放来改善老化内皮细胞的功能失调。从机制上讲，Wstc通过抑制DNA损伤诱导的AIM2炎性体激活，从而抑制内皮细胞的焦亡和炎症细胞因子的释放，最终调节内皮细胞的功能稳态。总之，这项研究表明Wstc可能作为一种潜在的膳食补充剂，用于减缓血管老化。
引言
年龄是心血管疾病（CVD）最重要的风险因素，而心血管疾病仍然是全球主要的死亡原因（Paneni等人，2017年）。此外，全球人口前所未有的快速老龄化给控制CVD的医疗成本带来了持续挑战（Chong等人，2025年）。血管结构和功能的变化贯穿一生，年龄引起的血管表型、血流动力学、结构和功能的病理改变被认为是动脉粥样硬化发展的初始事件，最终导致CVD发生和进展的风险增加（Ungvari等人，2018年）。其中，主动脉是表现出最明显与年龄相关变化的动脉，通常是血管老化研究的重点（Beeche等人，2025年）。动脉老化已被确定为临床与年龄相关CVD发展的关键前兆（Lakatta & Levy，2003年）。尽管越来越多的研究表明，通过诱导血管再生来改善心血管健康是一种有前景的治疗策略，但目前还不允许用处方药治疗老年人以改善与年龄相关的血管功能障碍来预防CVD（Sun等人，2024年）。因此，探索新的营养干预策略以诱导血管再生对于预防或延缓老年人的心血管健康问题至关重要。
内皮细胞是排列在血管内表面的高度动态的单层细胞，它们不仅作为循环血液和半固体组织之间的保护屏障，还通过产生血管扩张剂和血管收缩剂（如一氧化氮（NO）、前列腺素E2、血管紧张素II和内皮素1）来调节血管功能并维持血管稳态（Bloom, Islam等人，2023年）。由于长期暴露于许多破坏性刺激下，内皮细胞容易发生氧化DNA损伤，并成为随年龄增长最早衰老的细胞类型之一（Grosse等人，2020年）。越来越多的证据表明，由内皮细胞衰老加剧引起的内皮细胞功能障碍在老年人血管老化的发病机制和进展中起着关键作用（Bloom等人，2023年；Niu等人，2023年）。炎症被认为是衰老细胞的特征，而焦亡作为一种程序性细胞死亡的炎症形式，在与年龄相关的心血管疾病中起着关键的调节作用（Li等人，2023年）。证据表明，衰老的内皮细胞更容易发生焦亡，这会导致促炎细胞因子的释放并引发细胞功能障碍（Li等人，2023年；Zheng等人，2022年）。经典的焦亡途径涉及炎性体的激活，随后是半胱氨酸蛋白酶CASP1（caspase-1）的切割，导致白细胞介素-1β（IL-1β）的分泌（Malik & Kanneganti，2017年）。其中，缺乏黑色素瘤2（AIM2）炎性体活性的失调与多种病理特征相关，包括再内皮化受损、血管功能障碍、动脉粥样硬化斑块形成和主动脉病变（Du等人，2022年）。因此，抑制内皮细胞的焦亡可能是改善血管老化的有效抗炎靶点。
植物提取物长期以来一直被用于传统医学中治疗与年龄相关的疾病（Wang等人，2022年）。最近越来越多的证据表明，增加老年人的植物性食物摄入量可以有效改善血管老化表型（例如，减少动脉硬化和改善内皮功能）（LaRocca等人，2017年；Tucci等人，2022年）。因此，强调水果和蔬菜的传统“地中海饮食”被认为可以预防某些形式的血管老化（Ros等人，2014年）。番茄是“地中海饮食”的主要成分，特别受到关注，因为增加其摄入量可以有效改善血管健康并降低心血管风险（Cheng等人，2017年；López-Yerena等人，2023年）。其中，标准化的水溶性番茄浓缩物（Wstc）因其潜在的心脏保护作用和抗血栓特性而受到重视（Liu等人，2022年；O'Kennedy等人，2017年；Sandei等人，2024年）。Wstc主要由腺苷、绿原酸和芦丁组成（O'Kennedy等人，2017年）。先前的研究已经充分研究了其在减少血小板活化、预防血栓形成、改善血管弹性和促进内皮功能方面的作用（Cámara等人，2020年；Sandei等人，2024年）。此外，临床试验结果也证实了Wstc在改善中老年人的炎症诱导的氧化应激和抑制血小板活化方面的有效性（Tian等人，2022年）。然而，这些发现主要集中在Wstc对动脉高流剪切应力和血栓形成的抑制作用上，而其在老年血管老化中的作用仍不清楚。
在这项研究中，我们测试了标准化Wstc提取物的体内抗血管老化潜力。我们的结果表明，每日口服Wstc可以改善自然衰老小鼠的主动脉结构重塑和功能障碍，并缓解多种与年龄相关的表型，包括体力功能受损和过度的氧化应激。进一步的机制分析表明，Wstc通过抑制由脱氧核糖核酸（DNA）损伤激活的AIM2炎性体途径来改善动脉内皮细胞功能，从而缓解血管老化。因此，这项研究为Wstc的抗血管老化潜力提供了直接证据和新见解，可能为未来的治疗策略提供新的思路。
材料
Wstc由By-Health有限公司提供，该产品也被称为Fruitflow。Wstc是一种低碳水化合物粉末，其主要生物活性成分是核苷/核苷酸、酚类衍生物和黄酮类衍生物，包括腺苷、绿原酸和芦丁（O'Kennedy等人，2017年）。腺苷从Sinopharm Chemical Reagent有限公司购买。芦丁、绿原酸、α-熊果酸和酪氨酸从上海Yuanye Bio-Technology有限公司购买。
Wstc缓解老年小鼠的与年龄相关的表型
在研究Wstc在动脉老化中的潜在作用之前，我们首先通过进行表型数据分析和体力功能测试来评估每天给予Wstc的老年小鼠的衰老状态。选择20 mg/kg/天的ASP作为阳性对照。与对照组相比，ASP或Wstc处理在干预期间没有影响老年小鼠的体重、每日食物摄入量和每日水分摄入量（图1A-B和S1）。尽管我们没有观察到任何
讨论
最近的研究强调了血管老化在系统健康和健康衰老中的重要性，表明血管系统在维持心血管稳态和预防与年龄相关的心血管疾病方面起着至关重要的作用，从而推动了寻找能够恢复老化血管功能的药物的探索（Augustin & Koh，2024年；Hetzer & Bersini，2022年）。迄今为止，已有少数几种药物被报道可以改善血管老化，包括ASP、他汀类药物、达格列净等
CRediT作者贡献声明
孙玉杰：撰写——原始草稿、可视化、研究、数据分析、概念化。王玉芳：验证、资源获取、研究、数据分析。郑青伟：研究。王宇：验证。范明聪：研究。钱海峰：研究。何瑞坤：研究。李岩：资源获取、资金筹集。王莉：监督、项目管理、资金筹集。
伦理声明
本研究涉及的所有动物实验均获得了江南大学动物伦理委员会的批准（JN.No20240430c0600930[205]）。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
孙玉杰和王玉芳对这项工作做出了同等贡献。这项工作得到了江南大学国家食品科学技术重点实验室研究计划（编号：SKLF-ZZB-202514）、国家自然科学基金（编号：32071166和32072254）、中国科学技术部（编号：2022YFF1100502、中国农业研究系统专项基金（编号：CARS-08-G19）、江苏省“青蓝计划”以及青年精英科学家资助计划的支持。
