S100表达和SDHB状态决定了膀胱副神经节瘤中不同的生物学亚群

《Human Pathology》：S100 Expression and SDHB Status Define Distinct Biological Subsets of Bladder Paraganglioma

膀胱副神经节瘤罕见，本研究回顾性分析110例病例，发现48.5% S100弥漫强阳性（含 chromaffin 和 sustentacular 细胞），易致诊断混淆，但此类肿瘤 SDHB 表达保留，预后可能更佳；14.5% SDHB 缺失病例与年轻、男性、转移相关，SOX10 在支持细胞中稳定表达。

　　

李慧丽 | 安德烈斯·马托索

美国马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学医学院病理学、肿瘤学和泌尿学系

摘要

膀胱副神经节瘤是一种极为罕见的神经内分泌肿瘤，具有重要的诊断和预后意义。我们回顾性分析了2000年至2025年间诊断出的110例膀胱副神经节瘤，以更好地描述其临床病理特征、免疫表型模式和临床结果，特别关注S100、SOX10和SDHB免疫组化指标。该队列中女性略多（F:M = 1.34），诊断时的平均年龄为62.7岁。大多数肿瘤位于膀胱壁肌层，支持其起源于膀胱壁的结论。在可进行S100染色的病例中，近一半（48.5%）的嗜铬细胞和支持细胞均表现出弥漫性、强表达的S100，这种不寻常的模式常导致诊断混淆，也是患者寻求进一步咨询的原因。相比之下，所有检测肿瘤中的SOX10表达仅限于支持细胞，这突显了其作为施万细胞标记物的可靠性。14.5%的肿瘤中检测到SDHB表达缺失，这与年轻年龄、男性性别、无弥漫性S100表达以及转移性疾病显著相关。所有S100阳性的肿瘤均保留了SDHB表达。在可随访的患者中，20%发生了转移性疾病，5年转移率为38.5%；大多数转移性肿瘤均表现为SDHB缺失且S100阴性。未记录到与副神经节瘤相关的死亡病例。这些发现表明，膀胱副神经节瘤中的弥漫性S100阳性较为常见，并是一个重要的诊断陷阱。重要的是，S100阳性肿瘤似乎与完整的SDHB表达相关，具有潜在较低的侵袭性，而SDHB缺失则提示具有较高转移风险的亚群。

引言

副神经节瘤和嗜铬细胞瘤（PPGLs）是起源于神经嵴细胞的罕见神经内分泌肿瘤，由嗜铬细胞和支持细胞组成。PPGLs在组织形态学上具有共同特征，并根据其位置进行分类：肾上腺外的称为副神经节瘤，肾上腺内的称为嗜铬细胞瘤。据认为PPGLs起源于嗜铬细胞而非支持细胞，这解释了为什么PPGLs通常对突触素、嗜铬粒蛋白A和PHOX2B等神经元标志物呈阳性，而对S100和SOX10等施万细胞标志物呈阴性[1]、[2]、[3]、[4]、[5]。

副神经节瘤占PPGLs的一小部分（约10%）。膀胱副神经节瘤极为罕见，占所有膀胱肿瘤的<0.1%，以及所有副神经节瘤的约5%[6]、[7]。Zimmerman于1953年首次报道了这一疾病[8]。在泌尿生殖道系统中，膀胱是最常见的发病部位，占泌尿生殖道副神经节瘤的75%[7]。与其他膀胱肿瘤一样，膀胱副神经节瘤常伴有血尿[9]、[10]、[11]、[12]。大多数膀胱副神经节瘤具有功能性，导致非典型的术前泌尿系统症状，如排尿性晕厥、手术期间的高血压和高血压危象[9]、[10]、[11]、[13]。然而，由于其罕见性和临床表现的重叠性，只有约50%的病例能在术前被诊断出来[9]、[10]、[14]。病理学评估在诊断或确认膀胱副神经节瘤中起着重要作用，但由于其罕见性、处理过程中的干扰（如组织损伤、电灼等）以及形态学上的相似病变（如尿路上皮癌、黑色素瘤、颗粒细胞瘤等），诊断仍面临挑战。免疫染色常用于辅助诊断，识别异常表型至关重要。

此外，包括膀胱副神经节瘤在内的PPGLs具有强烈的遗传致病性，超过一半的患者存在种系易感性[15]、[16]、[17]。膀胱副神经节瘤具有转移（恶性）潜能，需要开展基因检测和终身监测[17]、[18]、[19]、[20]。对PPGLs的分子研究表明存在三个主要的转录簇，其中一些与恶性风险增加相关[21]、[22]。膀胱副神经节瘤中高风险假性缺氧基因（簇1A）突变较为常见，尤其是SDH（琥珀酸脱氢酶）家族成员的突变，尤其是SDHB突变频率较高（高达50%）[16]、[17]、[23]、[24]。在本研究中，我们回顾性分析了110例膀胱副神经节瘤患者，以加深对这种罕见肿瘤的理解，包括其生存情况和转移情况。我们发现了不寻常的S100免疫染色模式，并评估了S100与SOX10和SDHB免疫染色的结果。

方法和材料

本研究获得了机构审查委员会（IRB00474816）的批准。通过对约翰霍普金斯大学病理学系档案的回顾性分析，共确定了110例患有单发或多发性膀胱副神经节瘤的患者（2000年1月至2025年12月），其中包括18例院内标本和92例外部会诊病例。此外，还纳入了1例胸腔副神经节瘤和2例嗜铬细胞瘤作为对比样本。

大部分...

一般人口统计学和临床病理特征

本研究共纳入110例患者，其中63名为女性，47名为男性（F:M比为1.34）（详见表1）。诊断时的平均年龄为62.7岁（女性：67.0岁；男性：57.1岁），年龄范围为15至98岁。108例患者的原发部位为膀胱。在2例前列腺经尿道切除术标本中发现了肿瘤，这引发了关于原发性膀胱副神经节瘤可能累及前列腺的担忧，但无法获得进一步的临床信息以明确这一点。73例...

讨论

膀胱副神经节瘤是一种罕见肿瘤，大多数研究均为病例报告。少数大型队列研究（n>50例）基于文献综述、SEER（监测、流行病学和最终结果）以及多中心合作开展[6]、[7]、[9]、[10]、[12]、[17]、[25]、[26]，得出的结果存在一定差异。实际的性别分布尚不明确，有报道称女性更易患病[1]、[27]，也有报道认为男性更易患病[1]、[7]、[9]，或者性别分布均匀[9]、[12]、[14]、[25]、[26]

作者贡献声明

李慧丽：撰写初稿、进行研究、进行数据分析。 安德烈斯·马托索：负责审稿和编辑、项目管理和概念构思。

利益冲突声明

所有作者均声明无利益冲突。

数据可用性

本研究生成或分析的所有数据均包含在本文中。

伦理批准和参与同意

本研究遵循《赫尔辛基宣言》的要求进行。

资助

本研究得到了约翰霍普金斯大学病理学系的支持。