《IBRO Neuroscience Reports》：Physical exercise as a non-pharmacological strategy to enhance glymphatic function
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本综述系统阐述了体育锻炼通过增强脑脊液（CSF）流入、改善血管周围清除、促进星形胶质细胞水通道蛋白-4（AQP4）极化及调节睡眠等多重机制，有效提升类淋巴系统功能，从而清除β-淀粉样蛋白（Aβ）等代谢废物，为阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病提供了非药物防治新策略。文章整合临床前与临床证据，强调了运动对血管动力学、神经炎症及认知功能的积极影响，并指出了未来影像学与纵向研究的方向。
类淋巴系统概述：大脑的清洁工网络
不同于大多数外周器官，中枢神经系统（CNS）实质内缺乏经典的淋巴管。然而，大脑必须持续清除代谢废物以维持神经稳态。2012年类淋巴系统的发现彻底改变了我们对这一过程的理解。该系统是一个全脑范围的、依赖于胶质细胞的网络，它通过脑脊液（CSF）沿着动脉周围空间流入脑实质，在星形胶质细胞终足上高度表达的水通道蛋白-4（AQP4）通道的介导下，与组织间液（ISF）进行交换，并最终通过静脉周围途径和脑膜淋巴系统将废物清除出去。心脏驱动的动脉搏动是推动CSF沿血管周围空间运动的主要动力。类淋巴系统的功能高度依赖于生理状态，在慢波睡眠期间活性最高，此时细胞外间隙扩张约60%，降低了流体阻力，促进了CSF-ISF交换和废物清除。
运动如何给大脑“大扫除”提供动力？
越来越多的证据表明，体育锻炼是类淋巴功能的有效调节器。规律的有氧运动能增强血管搏动性、动脉顺应性和脑血流，这些都是维持驱动CSF运动压力梯度的关键因素。临床前研究表明，在衰老和AD小鼠模型中，自愿跑轮运动和有氧运动能减少β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、减轻神经炎症并改善认知功能，这些益处高度依赖于AQP4的表达和干预时机。在人类研究中，为期12周的中等强度骑行或多组分运动训练，能通过MRI T1 mapping等技术观察到类淋巴流入和脑膜淋巴流量的增加，同时伴随系统性炎症标志物（如S100A8/A9）的降低以及睡眠质量的改善。
血管与星形胶质细胞的精密协作
类淋巴系统的高效运转依赖于血管动力学和星形胶质细胞功能之间的精密耦合。运动诱导的血管适应性变化，如血管内皮生长因子（VEGF）上调带来的血管新生、内皮剪切应力增加导致的一氧化氮（NO）释放和动脉顺应性改善，共同增强了血管搏动性。这种搏动性作为主要驱动力，推动CSF沿血管周围空间对流。同时，运动还能促进星形胶质细胞终足上AQP4通道的极化，优化了CSF-ISF交换的效率。周细胞作为包围毛细血管的收缩性细胞，通过调节微血管张力和血管周围空间的开合，也在类淋巴通量中扮演关键角色。运动改善了这种血管-胶质细胞的信号传导，形成了一个优化的脑内清洁环境。
炎症与血脑屏障：类淋巴系统的“路障”与运动的对策
系统性炎症会通过影响血脑屏障（BBB）和星形胶质细胞调节来严重损害类淋巴功能。升高的外周促炎细胞因子（如TNF-α, IL-1β, IL-6）会破坏紧密连接蛋白，增加BBB通透性，并损害星形胶质细胞终足的AQP4极化。这导致类淋巴清除效率下降，神经毒性蛋白如Aβ和tau积聚，形成恶性循环。慢性炎症还会影响脑膜淋巴管，降低其通畅性。运动则能对抗这一过程，通过促进内皮健康、减少炎症信号和氧化应激，来维持BBB完整性并支持AQP4的正常功能，从而保障类淋巴通路畅通。
看清大脑清洁：影像学技术的进展与挑战
无创神经影像技术，如沿血管周围空间分析扩散张量成像（DTI-ALPS）、动态T1 mapping、4D流动MRI等，已成为研究类淋巴功能的重要工具。DTI-ALPS通过测量血管周围水分子扩散各向异性来间接评估类淋巴活性，其指数降低与衰老、脑小血管病（SVD）和认知衰退相关。动态T1 mapping可追踪对比剂在脑内的动力学，直接评估CSF流入和溶质清除率。4D流动MRI则能量化CSF流动的速度和搏动性。然而，这些技术各有局限，例如DTI-ALPS易受白质走向等因素干扰，且仅能反映水扩散而非主动对流运输。未来需要多模态成像和标准化协议来提高研究的可靠性和可重复性。
当前局限与未来方向
尽管前景广阔，运动与类淋巴功能的研究仍处于早期阶段。当前面临的主要挑战包括：成像技术的局限性（如DTI-ALPS的间接性）、难以在人体中建立因果关系、短期干预研究无法反映长期效应、以及运动类型（有氧、抗阻、高强度间歇等）、强度、频率和持续时间的优化方案尚不明确。此外，需要更深入地整合睡眠、心血管指标和分子机制（如AQP4调控的具体通路）的研究。未来的纵向、多模态研究，结合先进的影像学、生理学测量和认知评估，将有助于阐明运动如何作为一种强大的非药物策略，通过增强类淋巴清除来维护神经稳态，降低认知衰退风险。
