《International Journal of Biological Macromolecules》：Visceral obesity-induced METTL27 regulation of the FABP5/PPARD/CPT1A axis in promoting colorectal cancer progression
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肥胖与结直肠癌（CRC）进展及预后的关联机制研究显示，BMI和内脏脂肪面积（VFA）与CRC不良预后显著相关，其中VFA为独立风险因素。RNA测序和TCGA分析揭示METTL27在肥胖相关CRC组织中高表达，并通过FABP5依赖性激活PPARD/CPT1A轴促进肿瘤增殖、迁移和侵袭。脂质组学鉴定出内脏肥胖特异性脂肪酸，体外实验证实脂肪组织 conditioned medium 或相关脂肪酸可诱导脂滴累积并增强信号通路，加剧CRC恶性表型。本研究首次阐明METTL27在CRC中的生物学功能，为内脏肥胖相关CRC的靶向治疗提供新方向。
高胜楠|方清晓|鲁子轩|向军|刘宏宇|吕娜|李可柔|李晶晶|侯博宇|杨旭|乔宏
哈尔滨医科大学第二附属医院内分泌与代谢科，中国黑龙江省哈尔滨市150086
摘要
肥胖和结直肠癌（CRC）的发病率每年都在上升。肥胖，尤其是内脏脂肪肥胖，对健康构成了严重威胁，但肥胖与CRC进展之间的关联以及内脏脂肪肥胖的作用仍存在争议。本研究分析了394名CRC患者，发现高体重指数（BMI）和内脏脂肪面积（VFA）都与不良预后相关，其中VFA是一个独立的风险因素。RNA测序和TCGA分析显示，甲基转移酶样蛋白27（METTL27）在肥胖患者（尤其是内脏脂肪肥胖患者）的CRC组织中过表达，并与不良预后相关。机制上，METTL27通过FABP5依赖的方式激活PPARD/CPT1A轴，促进CRC细胞的增殖、迁移和侵袭。脂质代谢组学鉴定出内脏脂肪肥胖特异性的脂肪酸。体外实验表明，用脂肪组织条件培养基（ACM）或内脏脂肪肥胖相关的脂肪酸处理可诱导脂滴积累，并增强METTL27/FABP5/PPARD/CPT1A信号通路，从而加剧CRC的恶性程度。本研究首次阐明了METTL27的生物学功能，确定其为FABP5的关键上游调控因子，揭示了其在内脏脂肪肥胖背景下驱动CRC进展中的作用，为内脏脂肪肥胖患者的靶向治疗提供了新的方向。
引言
肥胖已成为全球公共卫生危机，其与结直肠癌（CRC）发病率的同步上升引起了广泛关注。1990年至2022年间，全球肥胖患病率翻了一番，2022年全球估计有25亿人超重，8.9亿人肥胖[1]，[2]。此外，作为全球第三大常见恶性肿瘤的CRC，预计到2040年其发病率将增加56%[4]。
肥胖通常定义为体重指数（BMI）≥30 kg/m2，表示脂肪组织过度积累，具有广泛的健康影响[5]。内脏脂肪肥胖是肥胖的一种特殊类型，指内脏器官周围异常积累的内脏脂肪（VAT）。VAT是一种代谢活跃的组织，分泌多种脂肪因子——如激素、细胞因子和趋化因子——这些因子会引发局部和全身炎症，并可能在结直肠癌的发生中起关键作用[2]，[6]。
肥胖和CRC的发病率逐年上升，两者都是严重影响人类健康的因素，但肥胖与CRC之间的关联仍存在争议。研究表明，肥胖与CRC发病率之间存在明显关系[7]。此外，超重显著增加了CRC的复发率，而肥胖与CRC死亡率也显著相关[8]。然而，一些研究显示，BMI较高的CRC患者死亡率似乎低于正常体重的CRC患者[9]，[10]。仅通过BMI评估肥胖并不能准确反映脂肪分布或内脏脂肪的过量程度[11]。相比之下，通过CT测量内脏脂肪面积（VFA）能更真实地反映腹部脂肪分布[12]。然而，VFA与CRC之间的关系也存在争议[13]，[14]。因此，进一步研究BMI和VFA对CRC的影响不仅有助于揭示肥胖与CRC预后之间的关联机制，还对制定针对性的临床干预措施和改善肥胖CRC患者的预后具有临床意义。
甲基转移酶样（METTL）蛋白家族的成员，如METTL3和METTL14，已被证明通过表观遗传修饰调节CRC进展[15]，[16]，[17]。然而，该家族中功能尚未明确的METTL27在肿瘤生物学中的作用仍不清楚。尽管METTL27的基因位点与Williams–Beuren综合征有关，但其在肿瘤中的作用，特别是在肥胖（尤其是内脏脂肪肥胖）背景下的作用仍不明确[18]。
研究表明，肥胖相关的脂肪组织功能障碍可通过分泌游离脂肪酸和炎症细胞因子来重塑肿瘤微环境（TME），从而促进CRC进展[19]。在此过程中，脂肪酸作为重要的调控靶点，为癌细胞提供ATP和生物膜合成所需的底物[20]，[21]。过氧化物酶体增殖活化受体δ（PPARD，也称为PPARδ）是PPAR家族的重要亚型，通过调节脂肪酸氧化（FAO）、细胞增殖和免疫调节来调控TME，在CRC的侵袭和转移中起核心作用[22]，[23]，[24]，[25]。PPARD的异常激活可直接增加FAO水平，提高CRC细胞的侵袭性[26]，[27]，[28]，[29]。然而，PPARD及其相关上下游分子在内脏脂肪肥胖背景下的功能尚未完全明了。此外，VAT和脂肪酸在CRC中的作用及具体机制仍需进一步研究。
本研究旨在探讨肥胖（尤其是内脏脂肪肥胖）对CRC进展的影响，解析METTL27及其下游PPAR信号通路在CRC中的机制，并阐明VAT和CRC患者特征性脂质的调控作用。这些发现可能为内脏脂肪肥胖的CRC患者提供治疗靶点，并为新的预防和治疗策略奠定科学基础。
研究对象
本研究招募了2022年至2024年间在哈尔滨医科大学第二附属医院诊断为CRC的394名患者。通过电子病历筛查，患者入院时依次编号。我们采用系统抽样方法，每五名患者中选取一名纳入研究队列。该队列在年龄、性别、肿瘤等关键临床特征上与总体人群分布一致。
BMI和VFA与CRC患者临床特征的相关性
表S1–S2总结了按BMI和VFA分层的394名CRC患者的人口统计学和临床病理学特征。不同BMI亚组之间的年龄和甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平存在显著差异（P<0.05）（表S1）。在VFA亚组中，性别、TG和HDL-C水平也存在显著差异（P<0.05）（表S2）。BMI和VFA的分层均显示出明显差异。
讨论
肥胖和CRC发病率的上升引起了广泛关注[1]，[4]。尽管大量研究表明肥胖[39]，尤其是内脏脂肪肥胖[40]对CRC有负面影响，但也有一些研究得出了相反的结论，这一问题仍存在争议[9]，[10]，[13]，[14]。本研究分析了肥胖（特别是内脏脂肪肥胖）与CRC之间的关联，并提供了关于内脏脂肪肥胖如何影响CRC进展的新见解。
结论
BMI和VFA，尤其是VFA，与CRC患者的肿瘤进展相关。METTL27可能是肥胖（尤其是内脏脂肪肥胖）CRC患者的治疗靶点。肥胖通过METTL27上调脂质代谢相关的FABP5/PPARD/CPT1A通路，促进肿瘤的增殖、迁移和侵袭。控制肥胖，尤其是内脏脂肪肥胖，可能对改善CRC患者的预后至关重要。
作者贡献声明
高胜楠：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，验证，项目管理，方法学，概念构思。方清晓：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，方法学，概念构思。鲁子轩：软件应用，方法学，研究。向军：数据可视化，研究。刘宏宇：数据验证，正式分析。吕娜：数据管理。李可柔：正式分析。李晶晶：数据验证。侯博宇：方法学。杨旭：数据验证。乔宏：
出版同意
不适用。
伦理批准和参与同意
本研究的伦理批准已获得哈尔滨医科大学第二附属医院的伦理委员会批准（批准编号：YJSKY2022-159和YJSDW2022-120）。所有参与者均根据《赫尔辛基宣言》的伦理指南提供了书面知情同意。
资助
本研究得到了
非传染性疾病-国家科技重大专项（2024ZD0537900: 2024ZD0537907）、
国家自然科学基金（82373698）和
黑龙江省重点研发计划（创新基地）（GY2024JD0040）的支持。
利益冲突声明
作者声明无利益冲突。
致谢
我们衷心感谢哈尔滨医科大学第二附属医院和病因与流行病学重点实验室的支持，该实验室得到了黑龙江省教育厅和中华人民共和国卫生部的支持。同时，我们也感谢TCGA数据库为我们提供宝贵的数据资源，这对我们的研究工作起到了重要作用。
