《Journal of Functional Foods》：Structural characterization and hypolipidemic activity of polysaccharides from finger citron
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本研究系统梳理了2014-2025年间柑橘类水果中特定多酚（如橙皮苷、柚皮素等）对骨骼代谢影响的证据。通过对8项体外、6项体内动物及1项人体随机试验的分析，发现这些化合物可通过激活ERK/Smad、Wnt/β-catenin通路促进骨形成，并抑制RANKL-NF-κB/NFATc1信号通路以减缓骨吸收，从而在骨质疏松症预防中展现协同的合成代谢与抗骨吸收潜力。该综述为开发基于天然产物的骨骼健康营养干预策略提供了重要理论依据。
骨骼，作为人体的支撑框架，其健康状态直接关系到我们的活动能力与生活质量。然而，随着全球人口老龄化加剧，一种名为骨质疏松症的骨骼系统疾病正日益成为重大的公共卫生负担。这种疾病以骨量减少和骨微结构退化为特征，导致骨骼脆性增加，轻微外伤甚至日常活动就可能引发骨折，严重影响患者生活质量并增加死亡率。据统计，全球有超过2亿人深受其扰。目前，除了补充钙和维生素D等基础营养支持以及药物治疗外，探索通过日常饮食预防骨质疏松的策略显得尤为重要。正是在这样的背景下，人们将目光投向了餐桌上常见的水果——柑橘。柑橘类水果不仅风味独特，还富含一类被称为类黄酮的多酚类物质，如橙皮苷、柚皮素、新橙皮苷等。这些物质以其强大的抗氧化和抗炎特性而闻名，近年来更有研究提示它们可能通过调节骨代谢来影响骨骼健康。那么，吃橘子、喝橙汁，真的能帮助我们强健骨骼吗？为了回答这个问题，一篇发表在《Journal of Functional Foods》上的系统综述应运而生，旨在整合现有的科学证据，系统评估柑橘类多酚对骨骼健康的潜在益处及其背后的作用机制。
为开展这项研究，研究人员遵循了系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南，确保了研究过程的透明与可重复性。他们系统地检索了2014年1月1日至2025年9月10日期间PubMed、Scopus和Google Scholar数据库中的相关文献。检索策略结合了“柑橘”、“骨质疏松”、“骨密度”、“成骨细胞”、“破骨细胞”等关键词及其医学主题词（MeSH）。两位评审员独立完成了文献筛选、全文评估和数据提取，并使用Cochrane RoB 2、纽卡斯尔-渥太华量表和SYRCLE等工具分别对随机试验、观察性研究和动物研究进行了偏倚风险评估。由于纳入研究在模型、干预措施和结局指标上存在较大异质性，最终未进行荟萃分析，而是采用了叙述性综合的方法，按化合物类型、作用机制和证据等级对结果进行了梳理。
3.1. 研究筛选
通过数据库检索，最初获得了1248条记录，在去除312篇重复文献后，对936篇的标题和摘要进行了筛选，最终有15项研究符合纳入标准，包括8项体外实验、6项体内动物研究和1项人体随机试验。
3.2. 体外证据
体外研究一致表明，柑橘类黄酮通过多种信号通路对骨细胞发挥协同的合成代谢和抗骨吸收作用。橙皮素通过激活ERK/Smad信号促进人间充质干细胞（hMSC）的成骨分化，同时通过抑制JNK介导的IRF-3/c-Jun和NF-κB/MAPK信号通路来抑制破骨细胞生成。橙皮苷能促进成骨细胞增殖和碱性磷酸酶（ALP）活性，同时下调促炎细胞因子如IL-6和TNF-α。富含新圣草次苷、柚皮苷和新橙皮苷的佛手柑多酚组分，则通过激活Wnt/β-catenin和ERK1/2通路并降低RANKL（核因子κB受体活化因子配体）表达，进一步增强成骨细胞分化。柚皮素通过SDF-1/CXCR4轴促进牙周膜干细胞的成骨和内皮分化，并通过T细胞介导的IL-4调节来减弱RANKL诱导的破骨细胞形成。这些发现表明，柑橘多酚通过协调调控ERK/Smad、Wnt/β-catenin和RANKL相关通路，促进骨形成并抑制骨吸收。
3.3. 体内证据
动物研究进一步证实了体外发现。在去卵巢（OVX）啮齿类动物模型中，柚皮素改善了骨小梁数量、厚度并减少了分离度，其纳米混悬剂配方比未加工程序的化合物显示出更优效果。新橙皮苷通过抑制NF-κB和NFATc1（活化T细胞核因子1）信号，减少了破骨细胞表面积并减轻了骨小梁丢失。在胫骨截骨模型中，橙皮素加速了骨折愈合，并上调了ALP、RUNX2、OCN（骨钙素）和COL1A1等成骨标志物的表达。在斑马鱼中，橙皮苷增强了骨矿化并减少了氧化应激。总体而言，临床前数据一致表明柑橘类黄酮能够刺激成骨细胞生成、抑制破骨细胞活性并减轻氧化和炎症应激，从而维持骨骼稳态。
3.4. 人体证据
人体研究非常有限，但现有的一项研究提供了初步的转化支持。在一项涉及12名绝经后妇女的随机交叉试验中，每日补充500毫克橙皮苷加500毫克钙，与单独补钙相比，使骨钙保留率提高了约5.5%。这与临床前数据一致，表明柑橘类黄酮可增强钙利用，并在与钙结合时发挥协同的合成代谢作用。
3.5. 偏倚风险
对所有纳入研究进行了偏倚风险评估。体外研究虽然信息丰富，但固有地受到细胞模型依赖、剂量反应范围有限以及缺乏系统复杂性的限制。动物研究在分配隐藏和盲法方面常表现出不明确的风险，但在不完整结局数据和选择性报告方面风险较低。唯一的人体试验在大多数领域风险较低，但样本量小引起了一些担忧。
本文综述的研究表明，源自柑橘类水果的多酚化合物与促进骨骼健康之间存在正相关，凸显了这些分子在预防和治疗骨质疏松症中可能发挥的关键作用。在研究的酚类化合物中，柚皮素是研究最广泛的，其次是橙皮素、橙皮苷、新圣草次苷、柚皮苷和新橙皮苷。这些化合物主要通过调节骨形成、促进成骨分化、抑制破骨细胞活性、增强钙保留和减轻炎症来发挥作用。从转化角度来看，柑橘来源的多酚可被纳入针对骨骼健康的功能性食品或营养保健品配方中。然而，在标准化剂量、确定实际生物利用度以及进行长期临床研究以评估有效性和安全性方面仍存在挑战。此外，必须考虑潜在的发表偏倚和小样本研究效应，因为许多现有研究样本量小，且阳性结果更有可能被发表。
综上所述，柑橘多酚在临床前模型中表现出生物学上合理的、协同的合成代谢和抗骨吸收作用，并可能增强人体对钙的保留。这些发现具有假设生成性。因此，需要进行长期、有足够效能的随机试验来确定其临床疗效，并为膳食建议提供依据。尽管证据显示柑橘类水果多酚对预防骨质疏松和维持整体骨骼健康有积极作用，但由于人体试验数量有限，仍需进一步证据来确定其可能的治疗应用。从功能性食品开发的角度来看，未来需要标准化的配方，明确每份产品中主要柑橘类黄酮的剂量和相对比例、所使用的食品基质和加工条件，并应用微粉化、酶法改性以及纳米或微胶囊化等赋能技术来提高溶解度、稳定性和肠道吸收。采用此类标准化配方和具有临床意义的骨骼结局指标，精心设计长期随机试验，对于确定柑橘多酚能否发展成为预防骨质疏松和支持骨骼健康的可靠功能性成分至关重要。
