综述：冉冉升起的新星：探索微弱的生物分子相互作用——我坚定而不断成长的旅程

《Journal of Molecular Biology》：Rising Star: Exploring Weak Biomolecular Interactions: My Steady and Evolving Journey

弱相互作用调控蛋白激活及液体-液体相分离（LLPS），开发CoPIC平台实现活细胞弱互作高通量检测。

　　

李培龙

清华大学生命科学学院膜生物学国家重点实验室与生物结构前沿研究中心，清华-北京生命科学中心，北京100084，中国

摘要

这篇手稿记录了我对弱生物分子相互作用研究的早期探索过程，最初是从Vav1（一种鸟嘌呤核苷酸交换因子）的研究开始的。在这项初步研究中，我发现了弱分子内相互作用如何调节蛋白质的活性，为它们在信号转导等细胞过程中的作用提供了重要见解。然而，在研究Nck/NWASP复合体时，我对弱相互作用的理解发生了意想不到的转变——我们偶然发现，弱的、多价的相互作用能够驱动液-液相分离（LLPS），而这一过程对细胞组织的形成至关重要。这一意外发现促成了CoPIC平台的开发，该平台能够实现活细胞内弱相互作用的高通量检测。尽管Vav1和LLPS的研究是独立的，但两者都强调了弱相互作用在调节细胞动态中的重要作用。这段持续的研究历程不断挑战并深化了我对弱相互作用如何调控生物系统复杂性的理解。这个个人经历表明，追求看似具体的机制性问题有时会意外揭示更广泛的原理——在这里，弱相互作用并非细胞复杂性和适应性的次要因素，而是其中的核心构建者。

章节摘录

远离家乡的意外旅程

20世纪70年代，在中国一些人口约1000人的小村庄里，经常会出现许多同龄的孩子。我就出生在北方的一个这样的村庄，那一年还有20多个孩子和我一起出生。这个村庄靠近黄海，主要以耕种少量土地为生，而不是靠捕鱼。当时的教育资源非常有限，教师数量远远无法满足所有孩子的需求。

发现合作的弱分子内相互作用

从北京大学毕业后，我在香港科技大学攻读了两年硕士学位，随后前往德克萨斯大学西南医学中心（UTSW）攻读博士学位。我的蛋白质化学研究始于2002年秋季的UTSW。起初，我计划攻读生物信息学博士学位。我的第一个研究岗位是在一个专门研究G蛋白和GPCR的X射线晶体学的实验室。第二个研究岗位则是加入学校唯一的生物信息学实验室。

认识到弱相互作用的重要性

我在LLPS方面的研究最初指出，弱相互作用（KD > 10^-5 M）是生物分子凝聚体的关键驱动因素[5]。这些相互作用通过多价、短暂的结合形成无膜细胞器。然而，这只是可见的极端情况——即相互作用达到某个物理阈值后形成液滴。我更深入的发现是，大多数弱相互作用都处于阈值以下，从未聚集成液滴，但它们仍然会改变细胞的调控环境（图2）。

CRediT作者贡献声明

李培龙：撰写、审稿和编辑。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的研究。

致谢

作者感谢清华大学黄志文在图表制作方面的帮助，以及李培龙实验室所有前成员和现任成员的贡献。李培龙的研究得到了膜生物学国家重点实验室、生物结构前沿研究中心、清华-北京生命科学中心、中国教育部基础与交叉学科创新计划以及国家自然科学基金等的支持。