心肌梗死后，左侧星形神经节神经元中KCNQ2基因的表达下调会加剧恶性室性心律失常

《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》：KCNQ2 downregulation in left stellate ganglion neurons exacerbates malignant ventricular arrhythmias after myocardial infarction

室性心律失常心肌梗死左星状神经节KCNQ2离子通道自主神经失衡

　　

周明敏|徐辽|黄迪哲|王曦|彭金强|刘宇

中国武汉大学人民医院心脏病科

摘要

目的

室性心律失常（VA）是心肌梗死（MI）后突发性心脏死亡（SCD）的主要原因，心脏交感神经过度兴奋是关键的触发因素。虽然β阻滞剂可以提供部分保护，但仍然存在心律失常的风险。神经元M型钾通道（KCNQ2/3）作为限制交感神经过度兴奋的“刹车”起着重要作用，但它们在MI后室性心律失常发生中的作用尚未明确。在本研究中，我们探讨了交感神经节中KCNQ2下调是否会导致MI后心律失常易感性增加。

方法和结果

雄性Sprague-Dawley大鼠（n=104）被随机分为四组：对照组、MI组、shCtrl+MI组和shKCNQ2+MI组。在永久性左前降支冠状动脉结扎前3周，将靶向KCNQ2的腺相关病毒载体或空白对照载体注射到左侧星状神经节（LSG）中。MI后，LSG神经元中的KCNQ2表达显著降低。靶向KCNQ2敲低显著加剧了MI后急性期（0-8小时）和慢性期（4周）的心律失常负担，室性颤动发生率增加（93% vs 43%，P<0.05）。shKCNQ2+MI组的LSG神经元基础放电活动显著高于shCtrl+MI组。KCNQ2缺乏加剧了交感-迷走神经失衡（LF/HF比率升高）并增加了心室复极化的异质性。体外研究证实，KCNQ2敲低组的心律失常诱发性和室性颤动阈值降低。

结论

LSG神经元中KCNQ2的敲低会加剧心脏交感神经放电活动，提高MI后的心律失常易感性；然而，由于缺乏直接的M电流测量和功能增强验证，因果关系的结论受到限制。

引言

突发性心脏死亡（SCD）每年在全球范围内导致数百万人死亡，其中心肌梗死（MI）后的恶性室性心律失常（VA）是主要死因[1]，[2]。尽管经过数十年的治疗发展，目前的预防策略仍然不足：β阻滞剂可以部分降低SCD风险，但无法阻断从交感神经末梢释放的促心律失常神经递质，如神经肽Y[3]，[4]，[5]。更根本的是，现有的药物和设备疗法，包括抗心律失常药物（胺碘酮、索他洛尔）、植入式心脏复律除颤器（ICD）和导管消融术，并未解决驱动MI后心律失常发生的自主神经失调和电生理重塑问题[6]，[7]，[8]。这一持续的治疗缺口需要针对这些关键途径的新机制干预措施。

MI后的室性心律失常发生主要由心脏交感神经重塑和功能障碍驱动[9]，[10]。MI后，受损的心肌首先经历交感神经去神经化，随后主要是梗死边缘区域的异质性再神经化。这形成了空间上不同的交感神经支配模式，成为促心律失常的基质[10]，[11]。左侧星状神经节（LSG）在此过程中起着核心的自主神经控制作用，越来越多的证据表明LSG过度激活是引发VA的关键机制[9]，[12]。LSG消融在动物模型和临床研究中均显示出有效的抗心律失常效果[13]。然而，外科交感神经切除术存在永久性并发症的风险，包括霍纳综合征（3-4%）、气胸（5%）和其他围手术期问题，这可能限制其更广泛的临床应用[14]，[15]。因此，需要不需要永久性自主神经损伤的精确调节星状神经节的方法。

神经元活动由膜离子通道精确调控。M型钾通道（KCNQ2/3）是一种电压门控钾通道，广泛分布于轴突起始段、兰维尔结和神经末梢[16]。在钾通道中，M型通道具有独特的特性：在接近阈值的电位下激活，激活和失活动力学缓慢且不会完全失活，从而能够产生持续的外向电流（M电流）[17]。在神经系统疾病研究中，神经元M型通道在病理条件下表达减少或功能受损，导致神经元过度兴奋，进而引发癫痫发作、病理性神经性疼痛综合征和高血压[18]，[19]，[20]，[21]。我们在犬急性缺血模型中的初步研究表明，使用瑞替加宾激活M型通道可以有效减少交感神经过度激活和心律失常负担[22]。然而，在大多数SCD病例发生的慢性MI中，M型通道的作用仍不清楚。因此，在本研究中，我们探讨了LSG中M型通道的改变是否会导致慢性MI后心律失常易感性增加。

动物准备

雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠（n=104）来自湖南SJA实验动物有限公司（中国湖南）。所有动物均饲养在武汉大学人民医院的动物中心。所有动物实验均遵循美国国立卫生研究院（NIH）发布的《实验室动物护理和使用指南》（NIH出版物编号85–23，1996年修订版），并获得了武汉大学动物护理和使用委员会的批准（批准编号：WDRM）

MI后LSG神经元中KCNQ2表达降低，AAV-shKCNQ2进一步抑制其表达

M型通道的下调或功能障碍是多种神经系统疾病中交感神经过度兴奋的潜在治疗靶点[21]，[28]，[29]。MI后4周，我们观察到LSG神经元中KCNQ2 mRNA表达显著降低（0.50±0.06 vs 1.01±0.10，P<0.01，图2D）。同样，KCNQ5 mRNA水平也显著降低（0.53±0.06 vs 1.01±0.09，P<0.01），而KCNQ3的表达也呈现下降趋势

讨论

M型通道主要由KCNQ2和KCNQ3亚单位组成，KCNQ3和KCNQ5也参与构成M型通道。它们通过独特的生物物理特性调节神经元兴奋性：在接近阈值的电位下激活，具有缓慢的激活和失活动力学，并能产生持续的外向电流[30]，[31]，[32]，[33]。最近的研究明确了其分子身份、调节机制和治疗潜力，尤其是在癫痫领域

结论

本研究通过心电图遥测、神经生理学、血流动力学监测和心脏电生理学等多层次评估，全面评估了M型通道在神经-心脏轴中的关键作用。通过全面的失功能研究，我们证明了KCNQ2通道下调会消除对交感神经过度兴奋的重要“刹车”，从而导致病理性的神经放电增强

人工智能（AI）披露

本研究中未使用AI辅助技术（仅用于检查语法和拼写）。

CRediT作者贡献声明

周明敏：撰写初稿、验证、资金获取、数据管理、概念构思。徐辽：撰写、审稿与编辑、软件使用、方法学设计、实验设计、数据分析。黄迪哲：撰写、审稿与编辑、实验设计、数据管理。王曦：撰写、审稿与编辑、监督、方法学设计、实验设计、数据管理。彭金强：撰写初稿、软件使用、方法学设计、实验设计、数据管理。刘宇：审稿

资金来源

本研究得到了国家自然科学基金（编号82270318）和浙江省自然科学基金（编号LQN25H020001）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

无。