口服脾酪氨酸激酶抑制剂BI 894416在健康志愿者和哮喘患者中的安全性、耐受性、药代动力学与药效学研究

《British Journal of Pharmacology》：Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of the spleen tyrosine kinase inhibitor BI?894416 in healthy volunteers and patients with asthma

本刊推荐：本研究首次报道了口服高选择性SYK抑制剂BI 894416在健康志愿者和轻度哮喘患者中的I期临床结果。数据显示BI 894416安全耐受性良好，药代动力学（PK）特征优异（中位达峰时间tmax0.5-1.0小时），并能通过抑制嗜碱性粒细胞脱颗粒（CD63表达）和调节鼻上皮细胞基因表达（如POSTN、CLCA1）实现剂量依赖性靶点 engagement（PD），为开发该类药物用于治疗重症哮喘提供了重要的临床前期证据。

　　

研究背景与目的

哮喘是一种复杂的异质性疾病，其特征是慢性的呼吸道炎症和可变的呼气气流受限。脾酪氨酸激酶（Spleen Tyrosine Kinase, SYK）作为一种非受体胞质酪氨酸激酶，在炎症和免疫中具有广泛的生物学功能，是连接2型（T2）高和T2低哮喘内型信号转导通路的关键组成部分。临床前研究表明，SYK抑制能够成功阻断哮喘早期反应。BI 894416是一种正在开发用于治疗严重哮喘的口服、强效、高选择性SYK抑制剂。本研究旨在通过两项早期临床试验，评估BI 894416在健康志愿者和轻度哮喘患者中的安全性、耐受性、药代动力学（Pharmacokinetics, PK）和药效学（Pharmacodynamics, PD）特征。

研究方法

本研究包含两部分：一项是在健康男性志愿者中进行的单盲、部分随机、安慰剂对照的I期单次递增剂量（Single-Rising-Dose, SRD）研究，评估了3至70毫克剂量的BI 894416口服溶液。另一项是在轻度哮喘男性患者中进行的单盲、随机、安慰剂对照的Ib期研究，该研究进一步分为SRD部分（75, 125, 170毫克）和多次递增剂量（Multiple-Rising-Dose, MRD）部分（10, 25, 50, 60毫克），MRD部分给药方案为第1天和第9天每日一次（QD），中间7天每日三次（TID）。研究主要终点是安全性和耐受性，次要终点包括PK和疗效（仅Ib期研究）。PD评估包括通过流式细胞术检测外周血嗜碱性粒细胞活化试验（Basophil Activation Test, BAT）中CD63的表达抑制，以及通过RNA测序分析鼻刷样本（作为支气管上皮细胞的替代物）的基因表达变化。此外，还通过体体积描记法评估了气道阻力（Airway Resistance, R_AW），并测量了呼出气一氧化氮（Fractionated Exhaled Nitric Oxide, FeNO）水平。

研究结果

参与者与安全性

共有56名健康志愿者和68名轻度哮喘患者（29名接受单次剂量，39名接受多次剂量）完成了研究。BI 894416在所有剂量组别中均表现出良好的安全性和耐受性。治疗中出现的不良事件（Adverse Events, AEs）多为轻度至中度，最常见与药物相关的AEs是头痛、腹泻和恶心。未发生严重不良事件（Serious Adverse Events, SAEs）或特别关注的不良事件（Adverse Events of Special Interest, AESI）。安全性实验室检查、生命体征和心电图（Electrocardiogram, ECG）均未报告与药物相关的异常。

药代动力学特征

BI 894416口服后吸收迅速，在健康志愿者和哮喘患者中，其中位达峰时间（time to maximum concentration, t_max)为0.5至1.0小时。血浆浓度呈双相下降，消除较快，终末半衰期（terminal half-life, t_1/2）在单次给药后为2.96至7.59小时。BI 894416的暴露量（以药时曲线下面积AUC和峰浓度C_max衡量）随剂量增加而增加，在健康志愿者中呈超比例增长，在哮喘患者中呈比例增长。口服溶液和片剂的生物利用度相似。在多次给药研究中，BI 894416的谷浓度在第5天达到稳态。肾脏清除率（Renal Clearance, CL_R）在26.4至51.4毫升/分钟之间，尿液中原型药物排泄分数（fraction excreted unchanged in urine, f_e）在5.8%至15.7%之间。

药效学证据

嗜碱性粒细胞活化试验： BI 894416以剂量和血浆浓度依赖的方式抑制了由抗DNP（dinitrophenyl）和抗免疫球蛋白E（Immunoglobulin E, IgE）刺激引起的嗜碱性粒细胞脱颗粒（通过CD63表达评估）。在健康志愿者中，半数抑制浓度（half maximal inhibitory concentration, IC₅₀）估计值为410纳摩尔/升。在哮喘患者中，单次剂量≥75毫克或多次剂量均能产生生物学相关（>50%）的抑制效果。

基因表达分析： 对哮喘患者MRD部分鼻刷样本的RNA测序分析显示，BI 894416治疗（尤其是在60毫克TID剂量组）导致了基因表达谱的改变。这些变化与SYK抑制的下游信号传导相关，涉及炎症和结构反应。研究发现，与Th1通路相关的基因（如白细胞介素-1β, IL-1β；C-X-C motif chemokine receptor 1, CXCR1）和Th2通路的替代标志物（如骨膜蛋白Periostin, POSTN；钙激活氯通道调节因子1, CLCA1）的表达受到抑制。

肺功能与气道炎症： 在MRD部分，与安慰剂相比，BI 894416治疗组在第9天显示出气道阻力（R_AW）降低的趋势，其中60毫克剂量组最为明显。FeNO水平在9天治疗后普遍下降，但在治疗结束后14天又出现回升。

讨论

本研究首次在人体和哮喘患者中全面评估了口服SYK抑制剂BI 894416。结果表明，该药物具有良好的安全性和耐受性，以及理想的PK特性（快速吸收、短半衰期）。通过BAT和鼻刷基因表达分析，研究提供了强有力的PD概念验证，证实了BI 894416能够有效 engagement SYK靶点，并调节与哮喘病理相关的免疫和炎症通路。虽然在轻度哮喘患者中观察到的肺功能改善趋势因样本量小和变异性大而需谨慎解读，但最高剂量组（60毫克 TID）在降低气道阻力方面显示出的潜力，为后续在更严重哮喘患者中进行研究奠定了基础。研究的局限性包括仅纳入男性受试者、样本量较小以及研究对象为轻度哮喘患者（病理信号可能较弱）。

结论

综上所述，口服SYK抑制剂BI 894416在健康志愿者和轻度哮喘患者中安全性、耐受性良好，其PK特征支持每日多次给药。研究通过抑制嗜碱性粒细胞活化和调节呼吸道基因表达，明确了其靶点 engagement 和生物学效应。这些结果为BI 894416以及同类SYK抑制剂用于治疗严重哮喘的进一步临床开发提供了有力的科学依据。