神经元ALAS2/5-ala轴通过BACH1/NRF2通路减轻化疗引起的神经毒性

《British Journal of Pharmacology》：The neuronal ALAS2/5-ala axis mitigates chemotherapy-induced neurotoxicity via the BACH1/NRF2 pathway

化疗性脑病机制及5-ALA神经保护研究

　　

摘要

背景与目的

尽管在免疫疗法和靶向治疗方面取得了突破，化疗在肿瘤学中仍然不可或缺。

实验方法

本研究旨在通过全面的转录组学和代谢组学分析，确定多柔比星（DOX）处理的小鼠海马区中的关键通路，并在体外和体内验证这些机制。

主要结果

我们的多组学研究表明，持续的多柔比星暴露导致海马区5-氨基乙酰丙酸合成酶2（ALAS2）及其催化产物5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）显著下调。ALAS2的缺乏主要发生在海马神经元中，这些神经元比星形胶质细胞或小胶质细胞更容易受到氧化损伤。体外和体内实验表明，给予5-ALA或过表达ALAS2可以保护大脑免受多柔比星的神经毒性作用。ALAS2催化甘氨酸和琥珀酰辅酶A缩合生成5-ALA，而5-ALA是血红蛋白的关键前体。除了在红细胞生成中的作用外，血红蛋白还通过与BACH1（BTB和CNC同源物1）/NRF2（核因子红系2样2）通路的相互作用来调节细胞内的氧化还原平衡。我们发现多柔比星抑制了ALAS2/5-ALA轴，从而增强了BACH1的稳定性。这种稳定的BACH1与NRF2竞争结合目标基因启动子中的抗氧化响应元件（AREs）。相反，加强ALAS2/5-ALA轴可以升高细胞内的血红蛋白水平，促进BACH1的降解并增强NRF2的活性。利用斑马鱼模型，我们进一步证实了5-ALA在对抗多柔比星诱导的神经毒性方面的抗氧化和神经保护作用。

结论与意义

总之，本研究揭示了一种新的内源性神经保护机制，即ALAS2/5-ALA轴调节BACH1/NRF2通路。5-ALA具有潜在的用途，可以用于减轻化疗相关的神经毒性。

图形摘要

利益冲突声明

作者声明不存在任何利益冲突。

数据可用性声明

所有材料均可商业购买，本研究中使用和/或分析的数据集可向相应作者（Pei Jiang，[e-mail]）索取。