《Journal of the Neurological Sciences》：CSF and plasma GFAP and VEGF in adult type 3 spinal muscular atrophy patients treated with nusinersen
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本研究针对成人3型脊髓性肌萎缩症(SMA)患者缺乏治疗监测生物标志物的临床难题，通过30个月纵向观察发现，尽管脑脊液(CSF)和血浆中胶质纤维酸性蛋白(GFAP)与血管内皮生长因子(VEGF)水平变化无统计学意义，但患者上肢模块测试(RULM)和Hammersmith运动功能量表(HFMSE)评分分别实现9.02%和6.96分的显著改善，证实努西纳森(nusinersen)长期疗效，为探索神经胶质与血管机制在SMA中的作用提供新视角。
在神经科学领域，脊髓性肌萎缩症(SMA)一直是个令人困扰的难题。这种由5号染色体SMN1基因突变导致的遗传性神经肌肉疾病，以进行性运动神经元变性为特征，患者会出现肌肉萎缩、无力甚至呼吸衰竭。虽然2016年获批的努西纳森(nusinersen)通过调节SMN2基因剪接增加功能性SMN蛋白，显著改善了患者预后，但成人患者的治疗监测仍面临巨大挑战——缺乏可靠的生物标志物来客观评估疗效。
目前临床主要依赖Hammersmith运动功能量表扩展版(HFMSE)等主观功能评分，这些指标易受学习效应和评估者差异影响。更棘手的是，成人SMA患者存在高度异质性，疾病进展缓慢且个体差异大，使得治疗反应评估更加复杂。尽管既往研究探索了神经丝轻链(NFL)等神经元损伤标志物，但针对星形胶质细胞和血管功能障碍等非神经元机制的研究仍属空白。这正是葡萄牙里斯本大学研究团队开展本研究的初衷。
研究人员创新性地将目光投向两个潜在生物标志物：胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和血管内皮生长因子(VEGF)。GFAP是星形胶质细胞活化的标志物，临床前研究表明SMA模型中存在星形胶质细胞钙调节异常和形态学改变；VEGF则与血管稳态和神经保护相关，在肌萎缩侧索硬化(ALS)等运动神经元病中已证实其表达异常。研究假设这些分子可能反映SMA中神经胶质和血管的病理贡献，为疾病机制提供新见解。
关键技术方法包括：采用单中心观察性研究设计，对11例成人3型SMA患者进行30个月随访；通过酶联免疫吸附试验(ELISA)批量检测CSF和血浆GFAP、VEGF浓度；使用线性混合效应模型分析纵向数据；采用HFMSE、修订版上肢模块(RULM)和呼吸功能测试评估临床结局。
研究结果揭示了一系列有趣发现：
患者特征方面，纳入的11例患者(63.6%男性)平均年龄40岁，SMN2拷贝数以4拷贝为主(81.8%)。基线时患者已平均患病32.5年，这为观察长期治疗效果提供了独特视角。
功能评估结果显示，经过30个月治疗，RULM评分呈现9.02%的非线性改善，HFMSE评分平均增加6.96分，超过成人3型SMA最小临床重要差异(MCID)阈值。值得注意的是，6分钟步行测试(6-MWT)和呼吸参数(用力肺活量FVC、最大吸气压MIP/呼气压MEP)未见显著变化，提示努西纳森对上肢功能的改善优于下肢和呼吸功能。
生物标志物分析发现，CSF GFAP水平从基线131.3 pg/mL降至14个月时的40.3 pg/mL，30个月时进一步降至109.1 pg/mL，但变化未达统计学意义。血浆GFAP和VEGF水平同样呈现非显著性波动。特别值得注意的是，CSF VEGF在30个月时出现升高趋势(从9.7 pg/mL至32.8 pg/mL)，可能提示长期治疗对血管功能的潜在影响。
讨论部分深入分析了这些发现的科学意义。尽管GFAP和VEGF变化未达统计学显著性，但其动态趋势为理解SMA病理机制提供了重要线索。基线CSF GFAP水平高于健康对照和其他运动神经元病队列，支持星形胶质细胞激活持续存在于成人SMA的观点。功能评分的显著改善与生物标志物缺乏显著变化的分离现象，可能反映努西纳森主要作用于神经元通路，而对神经胶质和血管影响有限。
研究结论强调，虽然GFAP和VEGF未能成为有效的治疗反应生物标志物，但30个月随访证实了努西纳森在成人3型SMA中的长期疗效。功能评估的显著改善具有临床意义，特别是HFMSE评分7分的增加超过MCID阈值。未来需要更大规模、多中心研究来验证这些发现，并探索生物标志物与临床结局之间的复杂关系。
这项发表在《Journal of the Neurological Sciences》的研究的重要意义在于，它不仅证实了努西纳森对成人SMA患者的长期获益，还首次系统评估了GFAP和VEGF在这一人群中的动态变化。研究结果强调需要综合分子标志物和功能评估的监测策略，为个体化治疗提供新思路。对罕见病研究的启示是，即使阴性结果也能推动领域发展——它们帮助厘清哪些生物标志物可能没有临床效用，从而引导未来研究转向更有前景的方向。
