综述：靶向微生物组代谢物：重塑结直肠癌的免疫治疗与临床管理策略

《iMetaMed》：Targeting Microbiome Metabolites: Reshaping Immunotherapy and Clinical Management Strategies for Colorectal Cancer

本文系统探讨了肠道微生物代谢物在结直肠癌（CRC）免疫微环境中的双重调控作用，重点阐述了短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸、色氨酸代谢物等通过表观遗传重编程（如HDAC抑制）、免疫检查点（PD-1/CTLA-4）调控及关键通路（WNT/β-catenin、cGAS-STING等）影响肿瘤进展的机制，为开发益生菌/代谢物佐剂联合免疫疗法提供了新视角。

　　

1 引言

结直肠癌（CRC）作为全球高发恶性肿瘤，其发生发展与肠道菌群代谢物密切相关。近年研究发现，微生物代谢物可通过调节肿瘤免疫微环境，在CRC中发挥“双刃剑”作用：如具核梭杆菌（F. nucleatum）产生的琥珀酸抑制cGAS-STING通路促进免疫逃逸，而益生菌衍生的丁酸盐、吲哚丙酸等代谢物则能增强CD8⁺T细胞功能并改善免疫治疗应答。

2 肠道微生物与CRC的关联

CRC患者肠道菌群呈现特征性改变，包括具核梭杆菌、厌氧棒状杆菌（P. anaerobius）等致病菌富集，而产丁酸盐的罗斯氏菌（Roseburia）等有益菌减少。宏基因组与代谢组学联合分析显示，CRC早期阶段即出现支链氨基酸、次级胆汁酸（如脱氧胆酸DCA）等代谢物水平异常，提示微生物-代谢物轴在CRC启动阶段的关键作用。

3 致癌信号通路的激活

微生物代谢物可通过直接干预宿主细胞信号通路驱动肿瘤发生。例如：

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  产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）分泌的脆弱拟杆菌毒素（BFT）破坏肠屏障并激活STAT3/NF-κB通路；
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  具核梭杆菌的Fap2蛋白通过结合半乳糖-N-乙酰半乳糖胺（Gal-GalNAc）促进肿瘤定植，并通过TIGIT受体抑制NK细胞功能；
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  聚酮合酶阳性（pks⁺）大肠杆菌产生基因毒素colibactin，诱导DNA损伤。

4 慢性炎症的诱导

菌群代谢物可通过Toll样受体（TLR）、NOD样受体等模式识别受体激活炎症通路。次级胆汁酸DCA和石胆酸（LCA）可促进髓系抑制细胞（MDSC）浸润并上调IL-17等促炎因子，而丁酸盐则通过G蛋白偶联受体（如GPR109A）抑制NF-κB通路，发挥抗炎作用。

5 微生物代谢物介导的免疫逃逸

有害代谢物可塑造免疫抑制微环境：

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  具核梭杆菌产生的4-羟基苯乙酸（4-HPAA）通过JAK2/STAT3通路促进多形核MDSC（PMN-MDSC）聚集；
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  次级胆汁酸通过抑制钙泵PMCA削弱CD8⁺T细胞活性；
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  琥珀酸抑制cGAS-STING-IFN-β通路，减少抗肿瘤T细胞浸润。

7 短链脂肪酸（SCFAs）

丁酸盐、丙酸盐等SCFAs通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制和GPR41/43受体激活，调控Treg分化及细胞代谢。值得注意的是，丁酸盐在低浓度时促进肠上皮增殖，高浓度时则诱导凋亡，此“丁酸盐悖论”揭示了其浓度依赖性双效作用。

8 胆汁酸

初级胆汁酸经菌群7α-脱羟酶转化为次级胆汁酸（如DCA、LCA），后者可通过激活法尼醇X受体（FXR）及诱导DNA氧化损伤促进肿瘤。相反，熊去氧胆酸（UDCA）则通过cAMP/PKA通路抑制RhoA活性，发挥抗癌作用。

9 硫化氢

硫酸盐还原菌（如脱硫弧菌属）产生的硫化氢在低浓度时可作为能量底物，高浓度则抑制线粒体呼吸并破坏肠屏障，加剧炎症及CRC进展。

10 氨基酸代谢

色氨酸代谢产物（如吲哚-3-乳酸、犬尿氨酸）通过芳香烃受体（AHR）调控Th17/Treg平衡。精氨酸代谢可通过多胺合成通路促进肿瘤增殖，而精氨酸剥夺疗法则成为潜在治疗策略。

11 微生物代谢物对宿主表观遗传的调控

丁酸盐等代谢物作为HDAC抑制剂，直接调节组蛋白乙酰化（如H3K14ac、H3K27ac）；微生物衍生的叶酸、S-腺苷甲硫氨酸（SAM）则可作为甲基供体影响DNA甲基化。此外，菌群可通过外泌体携带miRNA（如miR-1246）调控宿主基因表达。

13 靶向微生物代谢物的CRC预防策略

补充益生菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌）、益生元（如菊粉）或粪菌移植（FMT）可调节菌群组成，增加有益代谢物（如SCFAs）水平，从而增强免疫检查点抑制剂（ICB）疗效。工程菌株（如表达抗PD-L1单链抗体的Nissle 1917大肠杆菌）已在小鼠模型中展示出协同抗肿瘤潜力。

14 益生菌代谢物的抗癌作用

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  罗伊氏乳杆菌（L. reuteri）产生的罗伊氏菌素（Reuterin）通过氧化应激抑制肿瘤蛋白翻译；
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  植物乳杆菌（L. plantarum）的没食子酸可抑制STAT3通路；
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  阿克曼菌（A. muciniphila）的Amuc_1100蛋白通过TLR2激活树突状细胞。

18 微生物代谢物在免疫检查点抑制剂治疗中的应用

临床研究显示，高纤维饮食可增加产丁酸盐菌丰度，提升ICB疗效。具核梭杆菌来源的丁酸盐可通过TBX21通路缓解CD8⁺T细胞耗竭，而长双歧杆菌（B. longum）产生的肌苷则通过A_2AR受体激活Th1细胞。

22 肠道微生物及其衍生物的诊断价值

具核梭杆菌、梭菌簇m3等微生物标志物与CRC早期诊断相关。代谢物谱（如血液中犬尿氨酸升高、丁酸盐降低）亦可作为非侵入性诊断工具。联合检测微生物与代谢物标志物（如FIT+菌群标记）可显著提升腺瘤检出率。

23 未来展望

整合多组学与人工智能技术，解析菌群-代谢物-宿主互作网络，将推动精准微生物干预策略的发展。挑战在于厘清因果关联、标准化检测方法及解决工程菌生物安全性问题。