综述：铁蛋白纳米笼的结构生物学

《FEBS Letters》：Structural biology of ferritin nanocages

本文系统阐述了铁蛋白在细胞铁稳态中的核心作用，重点介绍了冷冻电镜（cryo-EM）技术如何揭示其24亚单位纳米笼结构、铁氧化矿化机制及与转铁蛋白受体（hTfR1）、核受体共激活因子4（NCOA4）等分子的相互作用，为铁代谢相关疾病（如神经退行性疾病、癌症）的治疗策略提供了新视角。

　　

铁蛋白超家族的结构与功能

铁蛋白作为高度保守的铁储存蛋白，通过形成中空的球形纳米笼（直径约12 nm）安全封存数千个铁原子，防止游离铁通过芬顿反应产生活性氧（ROS）损伤生物大分子。其结构多样性包括经典铁蛋白（Ftn）、细菌铁蛋白（Bfr）和饥饿细胞DNA结合蛋白（Dps）等亚类。人类铁蛋白由重链（H-chain）和轻链（L-chain）亚基以组织特异性比例组装成异多聚体，其中H链含铁氧化酶中心催化Fe²⁺氧化为Fe³⁺，L链则通过带负电的内表面促进铁核形成。

铁蛋白纳米笼的稳定性与自组装机制

铁蛋白在pH 3.4–10范围内保持结构稳定，其自组装过程依赖亚基间静电相互作用。时间分辨小角X射线散射（TR-SAXS）和荧光共振能量转移（FRET）研究表明，H/L异二聚体形成速度优于H/H同二聚体，解释了生理条件下异多聚体的优势。冷冻电镜揭示了铁蛋白在酸性条件下逐步解离为三聚体、二聚体的动态过程。

铁蛋白表达与细胞定位的动态调控

铁蛋白翻译受铁调节蛋白（IRP）与mRNA 5'非翻译区铁反应元件（IRE）结合调控：低铁时IRP结合IRE抑制翻译，高铁时IRP失活促进铁蛋白合成。亚细胞定位方面，铁蛋白可存在于细胞质、细胞核（以H链为主，保护DNA免受氧化损伤）和线粒体（线粒体铁蛋白FTMT）。血清铁蛋白通过非经典分泌途径释放，成为铁储存的关键生物标志物。

冷冻电镜揭示的铁蛋白复合物结构

1. 1.
   NCOA4–铁蛋白复合物：冷冻电镜结构（PDB 8QU9）显示NCOA4的残基I489、W497与H链R23形成约900 ?2界面，介导铁蛋白自噬（ferritinophagy），在缺铁时引导铁蛋白至溶酶体降解释放铁。
2. 2.
   hTfR1–铁蛋白复合物：结构（PDB 6H5I）揭示铁蛋白BC环与hTfR1顶端结构域结合，共享病原体（如疟原虫蛋白）结合位点，为设计靶向疗法提供模板。
3. 3.
   L链–铁纳米颗粒界面：冷冻电镜（EMD-44779）直接可视化铁核与L链Glu57/Glu60/Glu61/Glu64及C端柔性区的相互作用，阐明矿化起始机制。

未来展望

冷冻电镜虽无法直接解析金属氧化态，但能捕捉动态组装过程。未来方向包括解析L链与SCARA5受体复合物、神经铁蛋白病突变体结构，以及结合冷冻电子断层扫描（cryo-ET）原位观察铁代谢过程，为铁相关疾病治疗提供原子级见解。