综述：性逆转Y基因（SRY）在性腺前期性发育中的作用

《Molecular Reproduction and Development》：The Role of Sex Reversal Y (SRY) in Pregonadal Sexual Development

本文系统探讨了SRY基因在性腺前期性发育中的潜在机制，突破传统Jost模型聚焦性腺期分化的局限。综述从表观遗传调控、非编码RNA（如circSry/miR-138）、与Oct4共结合等角度，解析SRY如何影响胚胎生长速率、代谢差异及性别二态性，并对比小鼠与人类SRY的基因结构、转录本和功能演化差异，为哺乳动物性别决定机制提供新视角。

2 性腺前期性别分化的确认

2007年Blecher与Erickson综述指出，哺乳动物和有袋类动物在性腺形成前已存在性别差异。近期研究进一步证实，甚至在性腺发育前，大脑的性别二态性已开始显现。基因表达研究显示，牛囊胚中近3000个基因存在性别差异表达，雄性胚胎蛋白质代谢更活跃，而雌性转录水平更高。小鼠囊胚中约600个基因表达差异显著，其中Y染色体基因_Ddx3Y（RNA解旋酶）和_Eif2s3y（翻译起始因子）与精子发生密切相关。

异染色质化程度可能是关键机制：通过转基因小鼠模型发现，性染色体组成和Sry共同调控194个基因的异染色质状态，影响基因表达。多梳基因（如_M33、_CBX2）参与异染色质形成，并调控_Sry表达。

3 雌雄胚胎的性腺前期生长差异

雄性植入前胚胎发育更快，可能与SRY早期表达有关。小鼠和人类SRY转录本在单细胞期即可检测，并持续至囊胚期。尽管父源X染色体（X^p）会减缓胚胎生长，但Y染色体可覆盖此效应。研究显示，XY胚胎（无论X^pY或X^mY）均比XX胚胎生长更快，表明SRY而非X染色体剂量主导了生长差异。到胚胎10.5天时，SRY对生长的直接影响减弱，但雄性性腺已更大。

4 SRY导致性腺前期差异的潜在机制

4.1 调控胰岛素受体家族

胰岛素受体家族（Ir、Irr、Igf1r）对雄性性分化至关重要。敲除这些基因会导致XY性别逆转。Irr（Insrr）在植入前胚胎中表达，可能作为碱性传感器调控早期细胞增殖。mTOR通路位于Igf1r下游，在鱼类性别决定和人类囊胚发育中起关键作用，且与胚胎滞育期的脂代谢转换（由FOXO1介导）相关。

4.2 与Oct4共结合

在人类畸胎癌细胞系中，SRY与OCT4共同结合约49%的靶点，其中75%与转录抑制因子KAP1结合。OCT4对胚胎干细胞细胞周期进展必不可少，其下调会阻滞G₀/G₁期。低氧条件下，Hif2a可提升OCT4水平，促进细胞增殖。SRY可能通过增强OCT4靶点（如c-KIT、Mvh/VASA）表达，加速雄性胚胎生长。

4.3 作为环状RNA（circRNA）

小鼠_circSry由基因反向重复序列形成，在植入前胚胎和睾丸中富集。它作为竞争性内源RNA“海绵”吸附miR-138-5p，影响异染色质化（如γH2AX修饰）。但敲除_circSry仅导致生育力下降，不改变性别比例，且人类_SRY无环状转录本，提示此机制为小鼠特有。

4.4 作为线性RNA转录本

小鼠_Sry线性转录本含16个miR-138结合位点，可能通过吸附miR-138解除其对_Igf2bp2（胰岛素样生长因子2结合蛋白2）的抑制，促进脂代谢。然而人类_SRY仅含2个miR-138位点，且ceRNA的“海绵”效应需高浓度支持，其在胚胎中的功能尚待验证。

4.5 表观遗传调控

性腺前期基因表达差异与印记基因和DNA甲基化相关。XX细胞系呈现低甲基化状态，可能增强基因表达。小鼠_Sry启动子区非CpG甲基化（CCTGG序列）调控其表达水平，且甲基化状态具有品系特异性。铁缺乏可通过降低KDM3A介导的H3K9去甲基化导致性别逆转，表明表观遗传修饰对SRY表达具有环境敏感性。

5 非编码RNA在非哺乳动物中的保守作用

在温度依赖性性别决定的物种（如龟、鱼类）中，非编码RNA调控关键性别基因：龟类_{mre-miR-138-5p}靶向_SOX9和_AMH；鱼类_circDmrt和lncRNA_AMSDT通过吸附_mcse-mir-196抑制雄性发育。即使在果蝇中，环状RNA和_SXL蛋白也参与性别分化，提示非编码RNA机制在进化中保守存在。

6 结论

SRY可能通过两种核心机制调控性腺前期发育：一是与Oct4共结合增强多能性相关基因表达；二是通过转录本吸附miR-138调控代谢通路（小鼠特异性）。此外，表观遗传修饰如甲基化可能介导SRY表达的跨代遗传效应。未来需通过胚胎靶点表达量化（如c-KIT、SCP3）和亚硫酸氢盐测序进一步验证这些假设。