《Journal of Cellular and Molecular Medicine》：Targeted Nanodelivery of WGX50 and Curcumin via Gold Nanoparticles for Alzheimer's Therapy
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本文创新性地构建了基于金纳米粒（AuNPs）的WGX50和姜黄素（Curcumin）靶向递送系统（WGX50-T/Curcumin-T），通过胰岛素介导的跨血脑屏障（BBB）转运，显著提升了药物在阿尔茨海默病（AD）模型大鼠脑内的生物利用度。研究证实，靶向纳米制剂能有效清除Aβ斑块、调节hsa-miR-146a-5p表达，并显著改善神经炎症与认知功能，为AD的精准治疗提供了新策略。
引言：阿尔茨海默病的挑战与纳米疗法的机遇
阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是一种渐进性神经退行性疾病，全球范围内影响着数百万人的认知功能，给医疗系统带来沉重负担。其病理特征包括细胞外淀粉样斑块（Aβ）沉积、细胞内tau蛋白神经纤维缠结（NFTs）以及神经炎症。其中，神经炎症是AD的核心病理环节，与hsa-miR-146a-5p等微RNA（miRNA）的失调密切相关。尽管AD病理机制复杂，但当前治疗方法仍非常有限。WGX50（源自花椒的小分子化合物）和姜黄素虽具有抗炎、抗氧化及抗淀粉样蛋白活性，但其较差的水溶性及血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）穿透能力限制了临床应用。本研究旨在通过金纳米粒（Gold Nanoparticles, AuNPs）构建靶向（结合胰岛素）与非靶向纳米偶联物，以增强药物脑内递送效率，并评估其治疗潜力。
材料与方法：纳米制剂构建与表征
金纳米粒通过经典的Turkevich法（柠檬酸钠还原氯金酸）合成，并通过半胱氨酸（Cysteine, Cys）进行表面修饰作为连接分子。利用半胱氨酸的巯基（-SH）与AuNPs形成稳定的Au-S键，其氨基（-NH2）和羧基（-COOH）则为药物偶联提供反应位点。分别制备了靶向制剂（Cys-AuNPs-WGX50-胰岛素、Cys-AuNPs-姜黄素-胰岛素）和非靶向制剂（不含胰岛素）。通过紫外-可见光谱（UV-Vis）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、动态光散射（DLS）、X射线衍射（XRD）、扫描电子显微镜（SEM）及能量色散X射线光谱（EDX）对纳米制剂进行系统表征。
在动物实验中，采用氯化铝（AlCl3）诱导SD大鼠AD模型，并将动物分为对照组、AD模型组、姜黄素制剂组（Curcumin、Curcumin-NT、Curcumin-T）、WGX50制剂组（WGX50、WGX50-NT、WGX50-T）及标准药物Ebixa组。治疗30天后，通过组织病理学、荧光显微镜及qPCR技术评估Aβ斑块沉积、脑内药物分布及hsa-miR-146a-5p表达水平。
结果：纳米制剂特性与治疗效能
- 1.
纳米表征确认成功构建：UV-Vis显示AuNPs特征吸收峰位于500–530 nm，FTIR证实Cys成功修饰AuNPs并偶联药物。DLS与SEM显示靶向制剂粒径分布更均匀（约30–100 nm），且WDX50-T和Curcumin-T的荧光强度显著高于非靶向组，提示胰岛素靶向提升了BBB穿透效率。
- 2.
靶向递送显著增强疗效：组织病理学显示，WGX50-T和Curcumin-T治疗组海马区Aβ斑块沉积减少约80%–90%，神经元损伤明显改善。荧光显微镜进一步证实靶向制剂在大脑特定区域（如皮层和海马）富集程度更高。
- 3.
miRNA调控与抗炎机制：qPCR分析发现，靶向治疗组（尤其是WGX50-T）的hsa-miR-146a-5p表达水平显著降低（ΔCt值变化表明表达抑制），该miRNA已知通过NF-κB通路调控神经炎症，其下调与Aβ清除及神经保护作用相关。
讨论：靶向纳米系统的突破性意义
本研究首次将WGX50与姜黄素通过胰岛素靶向的AuNPs系统用于AD治疗，实现了双药物协同增效与受体介导的BBB跨膜转运。相较于传统制剂或非靶向纳米粒，靶向系统（WGX50-T/Curcumin-T）不仅显著提升脑内药物浓度，还通过调节hsa-miR-146a-5p等炎症相关因子，多途径抑制AD病理进程。金纳米粒的稳定性与功能化灵活性为其临床转化提供优势，而胰岛素受体的利用则体现了仿生递送策略的潜力。
结论
基于AuNPs的WGX50和姜黄素靶向递送系统通过高效BBB穿透与精准药物递送，显著缓解AD模型中的Aβ病理与神经炎症，并调控关键miRNA表达。该策略为AD及其他神经退行性疾病的治疗提供了新颖且高效的纳米平台，具有重要的临床转化前景。
