《NeuroToxicology》：Taurine Modulates Gut Microbiota and Attenuates In?ammation in a Rotenone-Induced Mouse Model of Parkinson's disease
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本研究利用罗丹宁诱导的小鼠帕金森病模型，探讨牛磺酸对运动功能及多巴胺能神经元损伤的保护作用及机制，发现牛磺酸可改善肠道菌群失调、抑制炎症因子释放、维护血脑屏障和肠屏障完整性，从而缓解帕金森病相关症状。
朱云波|王硕|赵双|曾玉佳|李静|王平月|窦志杰|王天军
中国河北省承德市承德医学院附属医院神经内科，067000
摘要
帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，其中肠道微生物群通过肠-脑轴在病理过程中起着关键作用。据报道，牛磺酸具有神经保护作用。在本研究中，我们使用罗腾酮诱导的小鼠PD模型来探讨牛磺酸的保护效应并阐明其潜在机制。PD模型小鼠表现出体重下降和运动功能受损，这两种情况均通过牛磺酸治疗得到显著改善。这些小鼠还表现出黑质中多巴胺能神经元数量显著减少，同时小胶质细胞和星形胶质细胞活性增加。牛磺酸能够保护多巴胺能神经元数量并抑制胶质细胞活性。PD模型组中检测到血浆中的LPS、IL-1β、IL-6和TNF-α水平升高，伴随肠道屏障功能障碍、血脑屏障破坏和胃肠道损伤。牛磺酸给药显著降低了促炎细胞因子水平，改善了胃肠道运动功能，并保持了肠道和血脑屏障的完整性。粪便微生物群分析显示PD小鼠的微生物组成发生了显著变化。α-多样性和β-多样性分析均表明模型组存在严重的微生物失调，而牛磺酸有效缓解了这一现象。
引言
帕金森病（PD）是临床实践中最常见的神经退行性疾病之一（“1990-2016年全球、地区和国家帕金森病负担：2016年全球疾病负担研究的系统分析”，2018年）。其主要病理特征包括中脑多巴胺能神经元的退化和丢失，以及存活神经元内α-突触核蛋白（α-syn）聚集体的积累，即路易小体。PD症状主要分为运动症状和非运动症状。运动症状包括运动迟缓、静止性震颤、僵硬和姿势不稳，而非运动症状包括嗅觉减退、便秘、睡眠障碍、认知障碍和精神疾病（Chaudhuri等人，2006年；Postuma等人，2015年）。胃肠道功能障碍，尤其是便秘，是一种常见的非运动症状，可能比运动症状早出现数年甚至数十年（Braak等人，2002年；Braak等人，2003年）。这些变化与肠神经系统（ENS）的神经病理学改变有关（Cersosimo & Benarroch，2012年）。PD病理生理级联反应的具体触发因素尚不清楚。然而，越来越多的证据支持肠-脑轴假说，该假说认为PD相关的病理变化可能起源于胃肠道。肠道微生物群在肠道稳态中起着关键作用，影响营养代谢、药物吸收、免疫反应、炎症过程和疾病发病机制（Belkaid和Hand，2014年；Fan和Pedersen，2021年）。在无菌小鼠模型中，缺乏肠道微生物群可减少α-syn的病理沉积（Bhattarai等人，2021年）。益生菌干预已被证明可以缓解PD小鼠的运动症状和病理变化（Fong等人，2020年；Hsieh等人，2020年）。此外，在PD患者中也观察到了肠道微生物群的改变，并与不同的运动表型相关（Scheperjans等人，2015年）。
为了阐明PD的潜在病理机制并开发能够减缓或阻止疾病进展的治疗方法，迫切需要能够展示PD神经学特征的实验模型。MPTP和罗腾酮是最常用的啮齿动物PD建模毒素（Jiang和Dickson，2018年；Moon等人，2025年）。其他神经毒素也被用于PD研究，包括农药如百草枯（Palmeira等人，1995年）、代森锰锌（Domico等人，2006年）和三氯乙烯（Gash等人，2008年），以及内源性神经毒素如6-羟基多巴胺（6-OHDA）（Iglesias-González等人，2012年）和同型半胱氨酸（Bhattacharjee & Borah，2016年）。除了药物方法外，基因操作也是生成PD模型的另一种策略（Jiang & Dickson，2018年）。在当前的研究中，我们建立了一个罗腾酮诱导的小鼠模型，以评估牛磺酸对PD症状和多巴胺能损伤的保护作用。罗腾酮是一种常用的农药，是一种强效的线粒体毒素。皮下注射罗腾酮会导致黑质-纹状体多巴胺能神经元高度选择性的损伤和黑质神经元中的α-突触核蛋白阳性细胞质聚集。此外，流行病学研究表明农药暴露会增加PD的风险（Das等人，2011年），多项研究还表明罗腾酮不仅在中枢神经系统（CNS）中，还在肠神经系统（ENS）中引起神经病理学变化（Liu等人，2015年；Miyazaki等人，2020年），罗腾酮诱导的微生物群失调和胃肠道功能障碍先于CNS病理和运动症状，这表明该模型的发展与肠道微生物组密切相关（Yang等人，2017年；Zhao等人，2021年）。因此，慢性罗腾酮模型是评估PD治疗候选药物效果和探究与PD相关的微生物群失调机制的合适模型。
牛磺酸（TAU；2-氨基乙磺酸）是一种非蛋白质生成的氨基酸，不参与蛋白质合成、代谢或糖异生，也不直接向细胞提供能量（Huxtable，1989年）。它在哺乳动物组织中含量丰富，包括视网膜、骨骼肌、肝脏和白细胞，在其中发挥多种生物学功能。在病理条件下，牛磺酸表现出多种治疗作用，具有抗凋亡、抗氧化和抗炎特性。在肠缺血-再灌注损伤的大鼠模型中，牛磺酸治疗减少了黏膜损伤和肠上皮细胞凋亡（Jangra等人，2024年；Stringer等人，2007年）。同样，它通过下调促凋亡蛋白减少了脑缺血中的梗死面积（Sun等人，2011年）。此外，牛磺酸通过激活核因子红系2相关因子2（Nrf2）来抑制紫外线诱导的氧化应激（Kim等人，2021年）。牛磺酸在先天免疫细胞中特别丰富。在链球菌乳杆菌诱导的乳腺炎大鼠模型中，牛磺酸给药显著降低了Toll样受体2（TLR2）和核因子-κB（NF-κB）的mRNA表达，减少了可诱导的一氧化氮合酶（iNOS）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的血清浓度，并减轻了全身炎症（Miao等人，2012年）。牛磺酸在中枢神经系统中具有多种生理功能，许多神经系统疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病，都存在钙失衡、谷氨酸兴奋毒性或氧化应激等共同的基本病理生理机制，这些机制单独或共同导致细胞死亡。作为抑制性神经传递的诱导剂、神经调节剂、抗氧化剂、钙稳态调节剂和神经保护剂，牛磺酸可能是这些疾病的理想治疗剂（Menzie等人，2014年）。尽管有这些发现，牛磺酸在帕金森病中的潜在神经保护作用仍不明确。
为了研究牛磺酸对PD相关神经元损伤的保护作用及其潜在机制，我们在皮下注射罗腾酮后腹腔给予牛磺酸。本研究检查了全身和脑部的炎症情况，评估了神经元损伤和运动功能障碍，进行了胃肠道功能的病理评估，使用免疫组化标记物量化了神经元数量，评估了血脑屏障和肠道屏障的完整性，并通过粪便测序分析了肠道微生物群的变化。
试剂
牛磺酸（纯度≥99%）购自Aladdin Biochemical Technology Co., Ltd.（中国上海；目录编号T103829）。罗腾酮（纯度≥95%）购自MedChemExpress（美国新泽西州Monmouth Junction；目录编号HY-B1756）。
动物饲养和安乐死
从北京Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.获得了60只雄性C57BL/6 J小鼠（6周龄，体重20–22克）。动物在标准条件下适应了7天（温度：22 ± 2°C；相对湿度：50–60%；12小时光照/黑暗周期）
牛磺酸减轻罗腾酮诱导的PD小鼠的运动功能障碍
通过监测体重变化和运动功能来评估牛磺酸的保护作用。实验开始时，四个实验组之间的体重没有显著差异。在四周的给药期间，CON组和TAU组均表现出稳定的体重增加，而ROT组的体重增加率显著低于CON组和TAU组（图1B，p < 0.001）。牛磺酸的保护作用变得
讨论
在本研究中，我们证明了牛磺酸显著缓解了PD小鼠模型的运动症状和胃肠道功能障碍。我们的发现进一步表明，牛磺酸治疗有效减少了全身炎症和肠道屏障破坏，从而改善了血脑屏障的完整性并减轻了神经炎症。临床队列研究报道帕金森病患者的血浆牛磺酸水平降低，这种缺乏可能导致了相关问题
伦理批准和参与同意
所有动物实验均获得了承德医学院附属医院的实验动物伦理委员会的批准（批准编号CYFYLL2023707），并按照ARRIVE指南进行。
资金来源
本工作得到了2022年河北省政府资助的临床医学优秀人才项目[2100199-361003-19]和2023年承德市政府资助的创新示范项目[202305B085]的支持；以及河北省自然科学基金[资助编号H2021406067]的支持。
未引用的参考文献
(Das等人，2011年，全球、地区和国家帕金森病负担，2018年；Goldberg和Lansbury，2000年；Mukherjee等人，2016年)
CRediT作者贡献声明
赵双：写作——审稿与编辑，撰写初稿，正式分析，数据管理。王硕：写作——审稿与编辑，撰写初稿，正式分析，数据管理。李静：写作——审稿与编辑，撰写初稿，可视化，验证。曾玉佳：写作——审稿与编辑，撰写初稿，软件使用，资源准备。朱云波：写作——审稿与编辑，撰写初稿，软件使用，资源准备，方法学设计，概念构建。窦志杰：
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
不适用。
作者贡献
朱云波、王硕和王天军进行了研究，参与了数据收集并起草了手稿。王天军和窦志杰进行了统计分析并参与了设计。赵双、曾玉佳、李静和王平月参与了数据采集、分析或解释，并起草了手稿。所有作者都阅读并批准了最终手稿。出版同意
不适用。
利益冲突声明
作者声明他们没有竞争性利益。
