《Pharmacology Biochemistry and Behavior》：Greater persistence of responding for fentanyl in female versus male rats
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性别差异对芬太尼自我给药及行为的影响研究。通过维持、消退和复现阶段的自体给药行为分析及运动活性检测，发现雌性大鼠在所有阶段均表现出更高的主动按压反应率和消退后持续力，但芬太尼诱导的运动激活性别差异不显著，提示性别差异可能与非运动机制相关。
Kaitlyn M. Little | Carlos A. Lopez Arteaga | Gabrielle N. Kostecki | Therese A. Kosten | Colin N. Haile
休斯顿大学心理学系/TIMES，美国德克萨斯州休斯顿马丁·路德·金大道4349号，邮编77204-6022
摘要
芬太尼（FEN）是一种强效的合成阿片类药物，显著增加了阿片类药物使用障碍（OUD）以及与阿片类药物相关的过量服用和死亡事件的发生率。虽然已知性别对吗啡和其他阿片类药物的反应存在差异，但关于芬太尼的性别差异了解较少。本研究探讨了芬太尼自我给药行为中的潜在性别差异。为确保这些性别差异不是由于运动效应造成的，我们还测试了芬太尼对运动活动的影响以及其在时间表控制反应中的干扰作用。分别对雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠进行了以下实验：1）在维持条件（0.025 mg/mL/次给药）、消退条件和药物诱导的恢复条件（0.01, 0.03 mg/kg；SC）下，通过FR3时间表进行口服芬太尼自我给药；2）在芬太尼给药后，通过固定比例15（FR15）时间表进行食物颗粒的定时控制反应（0.003–0.1 mg/kg；SC）；3）在开放场地中观察运动活动（0.03 mg/kg；SC）。我们评估了导致药物给药的行为（例如，主动按压杠杆）以及无效的主动按压和非主动按压。结果表明，与雄性相比，雌性大鼠的反应频率更高且持续时间更长，这体现在无效主动按压的数量更多、消退所需的时间更长以及在自我给药的所有阶段（维持、消退和恢复）中恢复反应的频率更高。尽管芬太尼在干扰反应方面的性别差异不明显，但它确实导致雌性的运动激活程度高于雄性。因此，雌性在芬太尼自我给药行为中的更高持久性可能并不反映芬太尼引起的运动效应的性别差异。
引言
阿片类药物使用障碍（OUD）是一种慢性疾病，每年导致数万人死亡。2022年，美国有近83,000例过量死亡事件与阿片类药物有关，其中合成阿片类药物如芬太尼（FEN）起到了重要作用（CDC，2024年）。从1999年到2022年，约有727,000人因阿片类药物过量死亡，这些药物包括处方药和非法药物（CDC，2024年）。到2018年，OUD给美国带来的经济损失已上升至7868亿美元，这反映了由芬太尼等合成阿片类药物引起的过量服用和死亡人数的增加（Murphy，2020年）。芬太尼具有高度亲脂性，能够快速渗透大脑，并且其药理效力和镇痛效果比其他阿片类药物更强，这增加了其滥用风险和致命性（Comer和Cahill，2019年）。
生物学上的性别差异会影响许多精神活性药物的反应，包括阿片类药物（Becker和Koob，2016年；Lynch，2006年）。性别差异会影响对兴奋剂、酒精（Lynch和Carroll，1999年；Mavrikaki等人，2017年；Kosten和Zhang，2008年）以及某些阿片类药物（Kokane和Perrotti，2020年）的寻求行为。关于性别和芬太尼自我给药作用的研究结果存在矛盾。一些研究表明女性比男性更倾向于自我给药（Townsend等人，2019年；Towers等人，2022年；Klein等人，1997年），而另一些研究则未发现性别差异（Coffey等人，2023年；Monroe和Radke，2021年）。尽管这些差异可能是由于多种因素（芬太尼剂量、给药途径、实验程序）造成的，但进一步分析是必要的。通过分析自我给药测试中获得的多个变量，并将其结果与其他行为程序的结果进行比较，可以更好地理解这些差异。
操作性药物自我给药可用于测量不同阶段的药物摄取和寻求行为（Edwards & Koob，2012年；Shaham等人，2003年）。在自我给药的维持阶段，动物被训练通过按压杠杆来获得药物。使用不同的剂量或强化时间表进行测试，以检查行为是否在不同剂量和时间表下保持稳定。如果药物被消除，反应水平会下降。在此阶段持续按压杠杆表明存在药物寻求行为，这种行为最终会消退。然而，即使反应水平停止，也可以通过药物给药、压力或接触与药物相关的线索来重新引发（Shaham等人，2003年）。这种恢复阶段可以将药物寻求行为视为人类复发的动物模型（Epstein和Preston，2003年；Katz和Higgins，2003年）。
一个典型的行为测量指标是动物为获得药物而按压杠杆的次数，该指标取决于时间表。即使考虑到时间表，也不是所有的主动按压都会导致药物给药。例如，如果动物在超时期间按压杠杆，则这些按压是无效的，不会导致药物获得。测量无效的主动按压可能反映了渴望或药物寻求行为。非主动按压也可以被视为“药物寻求行为”，因为这种行为不会导致药物给药（Kosten和Meisch，2013年）。因此，我们评估了与药物给药相关的指标——主动按压次数——以及与药物寻求相关的两个指标——非主动按压次数和无效主动按压次数。这种多变量评估方法可能有助于更深入地了解成瘾行为（Kosten和Meisch，2013年），我们预计这些行为会因性别而异。因此，这些测试在雄性和雌性大鼠中都进行了，以探讨潜在的性别差异。由于杠杆按压是一种运动反应，可能会受到芬太尼的不同影响，我们还测试了芬太尼对食物定时控制反应和开放场地中芬太尼诱导的运动活动的影响。我们预测雌性的反应持久性会高于雄性，正如我们之前在可卡因研究中所展示的那样（Kosten和Zhang，2008年）。
实验部分
实验对象
实验使用了成年雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠（Charles River，美国马萨诸塞州威尔明顿），以评估芬太尼的口服自我给药、定时控制反应和运动效应。每个实验使用了不同的大鼠组。自我给药测试使用了13只大鼠（5雄性；8雌性），定时控制反应实验使用了32只大鼠（16雄性；16雌性），运动测试使用了14只大鼠（6雄性；8雌性）。
大鼠每笼子饲养2-3只
自我给药的维持
图1显示了维持条件下的芬太尼自我给药行为。在0.025 mg/mL/次的剂量下，雌性的主动按压次数更多，而在0.05 mg/mL/次的剂量下，雌性的主动按压次数显著少于雄性。这一结果得到了剂量主效应（F(1,22) = 5.84；p < 0.05）和性别×剂量交互作用（F(1,22) = 6.57，p < 0.05；图1A）的支持。性别的主效应不显著（p > 0.1）。此外还观察到了其他趋势……
讨论
本研究探讨了芬太尼口服自我给药、定时控制反应和运动活动中的潜在性别差异。在自我给药的三个阶段（维持、消退和恢复）中测量的变量包括主动按压、非主动按压和无效的主动按压。我们的研究结果显示，在所有三个阶段都存在性别差异。在所有三个自我给药阶段，雌性的反应频率更高且持续时间更长。
作者贡献声明
Kaitlyn M. Little：撰写初稿、数据可视化、验证、调查、正式分析、数据管理。
Carlos A. Lopez Arteaga：数据管理。
Gabrielle N. Kostecki：数据管理。
Therese A. Kosten：撰写与编辑、监督、资源协调、项目管理、方法论设计、调查、资金筹集、概念构思。
Colin N. Haile：撰写与编辑、数据可视化、监督、项目管理、方法论设计、调查、资金筹集。
未引用的参考文献
DEA，2022
Edwards和Koob，2013
Strang等人，2020
致谢
本工作得到了国防部助理部长办公室通过酒精和物质滥用研究计划的支持，授予编号为W81XWH-18-2-0044的奖项给CNH。美国陆军医学研究采购办公室（地址：820 Chandler Street, Fort Detrick MD 21702-5014）负责该奖项的授予和管理。我们还要感谢M. Beazley研究基金和Michael C. Gibson成瘾研究计划的支持。
