《Nature Communications》：Interleukin-10 expressing B lineage cells in visceral adipose tissue protect against aging-related insulin resistance and extend lifespan
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【编辑推荐】本研究针对衰老过程中内脏脂肪组织(VAT)炎症导致胰岛素抵抗(IR)的关键问题，揭示了IL-10表达B细胞(B-10)在衰老VAT中的保护作用。研究发现衰老VAT微环境通过BAFF促进B-10细胞增殖，进而改善炎症和IR并延长寿命，为代谢性疾病治疗提供了新靶点。
随着全球人口老龄化进程加速，衰老相关代谢性疾病已成为重大公共卫生问题。其中，内脏脂肪组织(visceral adipose tissue, VAT)炎症被认为是驱动衰老进程的关键因素，但机体是否存在抵抗这一过程的内源性保护机制尚不明确。传统观点认为，脂肪组织炎症主要由巨噬细胞等免疫细胞主导，而B细胞在脂肪组织稳态维持中的作用却长期被忽视。正是在这一研究背景下，科学家们将目光投向了脂肪组织中一类特殊的B细胞群体。
发表在《Nature Communications》上的这项研究首次揭示，内脏脂肪组织中表达白细胞介素-10(interleukin-10, IL-10)的B细胞(B-10)在衰老过程中显著扩增，并通过分泌IL-10发挥保护作用。研究人员发现，衰老个体和老年小鼠的VAT中B-10细胞数量明显增加，且这些细胞成为VAT中IL-10的主要来源。为了验证B-10细胞的功能，研究团队构建了B细胞特异性IL-10基因敲除小鼠模型，发现缺失IL-10的B细胞会加剧衰老相关炎症和胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)，并缩短寿命。而通过过继转移野生型小鼠的B-10细胞，能够部分逆转这些病理变化。
研究采用的主要技术方法包括：构建B细胞特异性IL-10基因敲除小鼠模型进行寿命和代谢表型分析；通过流式细胞术和免疫荧光染色检测人和小鼠VAT中B-10细胞的数量和分布；使用细胞过继转移技术验证B-10细胞的功能；利用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测细胞因子水平；通过慢病毒介导的基因敲降和过表达技术调控BAFF(B细胞活化因子)表达。
B-10细胞在衰老VAT中的扩增及其功能
研究人员首先比较了年轻和老年小鼠VAT中B细胞亚群的分布特征，发现老年小鼠VAT中B-10细胞比例显著升高。进一步通过免疫组化染色证实，B-10细胞主要分布在VAT的血管周围区域。在人群样本中也观察到类似现象，老年人VAT中B-10细胞数量明显多于年轻人。通过细胞因子分泌检测发现，衰老VAT中超过80%的IL-10由B-10细胞产生，表明其在维持脂肪组织免疫稳态中起关键作用。
B细胞来源IL-10对代谢稳态的调节作用
为了明确B-10细胞的功能意义，研究团队构建了B细胞特异性IL-10基因敲除小鼠(CD19CreIL-10fl/fl)。与对照组相比，基因敲除老年小鼠表现出更严重的全身性炎症状态，血浆中TNF-α和IL-6水平显著升高。更重要的是，这些小鼠出现明显的胰岛素抵抗，葡萄糖耐受试验和胰岛素耐受试验结果均显示代谢功能受损。长期观察发现，B细胞IL-10缺失小鼠的中位寿命缩短约20%，证实B-10细胞通过分泌IL-10在延缓衰老过程中发挥重要作用。
VAT微环境对B-10细胞的调控机制
研究发现衰老VAT微环境能够促进B-10细胞的增殖和IL-10分泌。通过体外共培养实验表明，老年VAT条件培养基可显著增强B-10细胞的增殖能力。进一步机制探索发现，衰老VAT中BAFF表达水平明显上调，而中和BAFF后，B-10细胞的增殖受到抑制。这表明BAFF是介导衰老相关B-10细胞扩增的关键因子。
BAFF调控B-10细胞扩增的体内验证
研究人员通过慢病毒介导的RNA干扰技术，特异性敲降VAT中BAFF的表达。结果显示，BAFF敲降后老年小鼠VAT中B-10细胞数量显著减少，伴随炎症加剧和胰岛素敏感性下降。相反，通过腺相关病毒(AAV)在VAT中过表达BAFF，可促进B-10细胞扩增，改善代谢指标，并延长小鼠寿命。这些实验充分证明了BAFF-B-10轴在抵抗衰老相关代谢紊乱中的核心地位。
本研究系统阐明了内脏脂肪组织中B-10细胞在抵抗衰老过程中的重要作用及其调控机制。研究不仅发现B-10细胞是衰老VAT中IL-10的主要来源，还证实了BAFF介导的B-10细胞扩增是机体对抗年龄相关代谢衰退的重要保护机制。这些发现拓展了我们对脂肪组织免疫微环境的认识，为开发针对衰老相关代谢性疾病的新治疗策略提供了重要理论依据。该研究首次将B细胞亚群的功能与衰老进程直接联系，揭示了免疫代谢调控网络的新环节，具有重要的科学意义和临床转化价值。
