《Nature Communications》：Discovery of antimicrobial peptides targeting Acinetobacter baumannii via a pre-trained and fine-tuned few-shot learning-based pipeline
编辑推荐：
本研究针对鲍曼不动杆菌多重耐药难题，开发了融合分类-排序-回归模块的小样本学习流程。该方案通过预训练与多轮微调策略，在极少量训练数据条件下成功筛选出对鲍曼不动杆菌和白色念珠菌具有高杀伤活性的新型抗菌肽EME7(7)，其在小鼠肺炎模型中展现优异疗效且无肾脏毒性，为耐药菌防治提供了新范式。
随着抗生素滥用问题日益严重，鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）作为典型的革兰氏阴性耐药菌，已成为医院感染防控的重大挑战。这种细菌不仅对碳青霉烯类等常用抗生素表现出广泛耐药性，更因其强大的环境适应能力常导致重症患者发生肺炎、血流感染等致命并发症。当前临床治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染的最后防线——多黏菌素B（Polymyxin B），虽具有一定疗效却伴随显著的肾毒性风险，使得研发新型抗菌药物迫在眉睫。
传统抗菌肽（Antimicrobial Peptides, AMPs）发现方法严重依赖大规模实验筛选，面对数以十亿计的候选多肽库犹如大海捞针。更棘手的是，针对特定病原体的有效AMP训练数据极度匮乏，这使得机器学习模型难以建立准确的活性预测体系。为解决这一瓶颈，研究团队在《Nature Communications》发表了一项突破性研究，通过构建智能化的计算生物学管道，实现了在极小样本条件下对超大规模多肽库的高效挖掘。
该研究的核心技术路径可概括为三个阶段：首先采用预训练策略使模型掌握多肽序列的基本特征；继而通过相似物种数据迁移学习进行初级微调；最后利用极少量鲍曼不动杆菌特异性AMP数据完成精准优化。这种"三步走"策略成功将分类、排序与回归三个功能模块有机整合，形成端到端的筛选管道。
候选多肽的跨尺度筛选
通过构建覆盖六肽、七肽和八肽的完整序列空间（包含数百亿候选分子），研究团队利用优化后的管道进行了系统性虚拟筛选。结果显示，该模型不仅能准确识别具有广谱抗菌活性的多肽，还特别强化了对鲍曼不动杆菌的特异性识别能力。值得注意的是，模型对序列长度差异较大的多肽仍保持稳定的预测精度，这得益于回归模块对序列-活性关系的深度解析。
EME7(7)的卓越抗菌特性
在实验验证阶段，研究者重点评估了先导化合物EME7(7)（一种七肽）的生物学特性。体外实验表明，该多肽对临床分离的多重耐药鲍曼不动杆菌菌株具有显著抑制效果，最小抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration, MIC）达到临床治疗水平。更令人惊喜的是，其对白色念珠菌（Candida albicans）也表现出交叉抗菌活性，而针对哺乳动物细胞则显示极低毒性，预示良好的安全性窗口。
肺炎模型中的治疗效能
在鲍曼不动杆菌诱导的小鼠肺炎模型中，EME7(7)治疗组在细菌负荷清除率方面显著优于多黏菌素B对照组。组织病理学分析进一步揭示，EME7(7)治疗组小鼠肺泡结构完整，炎症细胞浸润程度明显减轻。尤为关键的是，肾脏功能指标（血清肌酐、尿素氮）检测显示EME7(7)未引发显著肾损伤，这与多黏菌素B治疗组形成的鲜明对比，证实其毒副作用优势。
耐药性发展监测
为评估临床转化潜力，研究团队进行了连续传代耐药诱导实验。经过30代培养后，鲍曼不动杆菌对EME7(7)的敏感性仅出现轻微下降（MIC增加不足2倍），而对照抗生素组则出现显著耐药性跃迁。这种缓慢的耐药进化速率与多肽独特的膜损伤作用机制密切相关，暗示其可能具有更持久的临床使用寿命。
本研究通过创新性地整合小样本学习与多模块协同策略，成功突破了抗菌肽研发中的数据瓶颈。其所发现的EME7(7)不仅对鲍曼不动杆菌展现出优异抗菌活性，更在动物模型中验证了高效低毒的治疗特性。该研究建立的计算生物学管道为极端数据稀缺场景下的药物发现提供了可推广的范式，其技术框架可扩展至其他耐药病原体的抗菌肽筛选。随着后续临床前研究的深入，这种智能筛选策略有望加速新型抗菌药物的开发进程，为应对全球耐药危机提供新的解决方案。
