《Nature Communications》：Cancer cell-intrinsic inflammasome protein ASC links innate immunity with mitochondrial metabolism in driving pancreatic cancer
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胰腺导管腺癌（PDAC）预后极差。本研究聚焦于肿瘤内炎症小体衔接蛋白ASC，通过分析临床样本、构建基因工程小鼠模型及使用纳米抗体等手段，揭示了ASC通过连接先天免疫、线粒体功能障碍与代谢重编程来驱动PDAC的全新机制，为靶向ASC的癌症治疗提供了理论依据。
胰腺，这个深藏在我们腹部后方的器官，一旦其最常见的恶性肿瘤——胰腺导管腺癌（PDAC）发展起来，往往意味着严峻的挑战。这种疾病的五年生存率极低，是医学界公认的“癌王”之一。长期以来，科学家们知道，驱动PDAC的不仅是一系列关键的基因突变，比如众所周知的KRAS基因，还包括身体内失调的先天免疫反应所引发的慢性炎症，这种炎症环境反而会“助纣为虐”，促进肿瘤的生长。然而，在复杂的先天免疫信号网络中，究竟是哪些具体的“分子开关”在PDAC的恶化过程中扮演了核心角色，并且有可能成为精准打击肿瘤的“靶点”，一直是个悬而未决的难题。近期，一项发表在《Nature Communications》杂志上的研究，为我们揭开了这个谜题的一角，指向了一个名为ASC的蛋白质。
这项工作的研究者们，包括Jérémy Puyo、Marjorie Maynard、Natalia Pietrosemoli、María Isabel Rojas Márquez、Cyril Corrao、Léo de Jager、Pauline Drouet、Marie-No?lle Ungeheuer、Juliette Paillet、Marion Bérard、Pierre Bourdely、Sandra G. Silva、Camille Goupil、Nicolas Signolle、Rapha?l Cauchois、Marion Peyressatre、Marion Bonnet、Nicolas Cubedo、Sébastien Roger、Aurélie Cazettes、Vincent Feuillet、Sébastien This、Marion Espéli、Eliane Piaggio、Guido Kroemer、Jean-Philippe Girard、Philippe Soubeyran、Jorge Barbazán、Julie Guillermet-Guibert、Pierre Launay、Etienne Buscail、Louis Buscail、Audrey Vincent、Nathalie Ortega、Jér?me Torrisani、Céline Cougoule、Isabelle Maridonneau-Parini、Véronique Le Cabec、Jose M. Lopes、Nicolas Larmonier、Isabelle Cousin、Pablo J. Sáez、Etienne Meunier、Karine Serrière-Lanneau、Christophe Laurent、Pierre Dubus、Jean-Pierre Delord、Cédric Rébé、Fabienne Guillaumot、Lucie Lopez、Julie Dam、Olivier Burlet-Schiltz、Julie Déchanet-Merville、Cédric Ménard、Bénédicte F. Py、Jér?me Moreaux、Aurélie de Thonel、Nicolas Bidère、Guillaume Cartron、Jér?me Pagès、Nicolas Blanchard、Yan Chastagner、Marie-Bérengère Troadec、Jean-Marc Pascussi、Cédric D. de La Rochere、Boris V. Chernyak、Sophie Allart、Jean-Charles Guéry、Nicolas Cenac、Anne-Laure Iscache、Matthieu P. M. H. Benoit、Sébastien Holtzmann、Karine Bailly、Jean Valmary-Degano、Céline Gongora、Carlos M. Galmarini、Florence Apparailly、Fran?ois-Lo?c Cosset、Christel Devaud、Nicolas Poirier、Nicolas P. de Miranda、Frédéric Bost、Nathalie M. Mazure、Jean-Philippe Girard、Pierre Soubeyran、Louis Busca?l、Etienne Busca?l、Jorge Barbazan、Julie Guillermet-Guibert、Pierre Launay、Audrey Vincent、Nathalie Ortega、Jér?me Torrisani、Céline Cougoule、Isabelle Maridonneau-Parini、Véronique Le Cabec、Jose M. Lopes、Nicolas Larmonier、Isabelle Cousin、Pablo J. Sáez、Etienne Meunier、Karine Serrière-Lanneau、Christophe Laurent、Pierre Dubus、Jean-Pierre Delord、Cédric Rébé、Fabienne Guillaumot、Lucie Lopez、Julie Dam、Olivier Burlet-Schiltz、Julie Déchanet-Merville、Cédric Ménard、Bénédicte F. Py、Jér?me Moreaux、Aurélie de Thonel、Nicolas Bidère、Guillaume Cartron、Jér?me Pagès、Nicolas Blanchard、Yan Chastagner、Marie-Bérengère Troadec、Jean-Marc Pascussi、Cédric D. de La Rochere、Boris V. Chernyak、Sophie Allart、Jean-Charles Guéry、Nicolas Cenac、Anne-Laure Iscache、Matthieu P. M. H. Benoit、Sébastien Holtzmann、Karine Bailly、Jean Valmary-Degano、Céline Gongora、Carlos M. Galmarini、Florence Apparailly、Fran?ois-Lo?c Cosset、Christel Devaud、Nicolas Poirier、Nicolas P. de Miranda、Frédéric Bost、Nathalie M. Mazure、Jean-Philippe Girard、Pierre Soubeyran、Louis Busca?l、Etienne Busca?l、Jorge Barbazan、Julie Guillermet-Guibert、Pierre Launay、Audrey Vincent、Nathalie Ortega、Jér?me Torrisani、Céline Cougoule、Isabelle Maridonneau-Parini、Véronique Le Cabec、Jose M. Lopes、Nicolas Larmonier、Isabelle Cousin、Pablo J. Sáez、Etienne Meunier、Karine Serrière-Lanneau、Christophe Laurent、Pierre Dubus、Jean-Pierre Delord、Cédric Rébé、Fabienne Guillaumot、Lucie Lopez、Julie Dam、Olivier Burlet-Schiltz、Julie Déchanet-Merville、Cédric Ménard、Bénédicte F. Py、Jér?me Moreaux、Aurélie de Thonel、Nicolas Bidère、Guillaume Cartron、Jér?me Pagès、Nicolas Blanchard、Yan Chastagner、Marie-Bérengère Troadec、Jean-Marc Pascussi、Cédric D. de La Rochere、Boris V. Chernyak、Sophie Allart、Jean-Charles Guéry、Nicolas Cenac、Anne-Laure Iscache、Matthieu P. M. H. Benoit、Sébastien Holtzmann、Karine Bailly、Jean Valmary-Degano、Céline Gongora、Carlos M. Galmarini、Florence Apparailly、Fran?ois-Lo?c Cosset、Christel Devaud、Nicolas Poirier、Nicolas P. de Miranda、Frédéric Bost、Nathalie M. Mazure、Jean-Philippe Girard，为我们系统性地揭示了ASC在PDAC中的核心作用。他们主要运用了临床样本分析、基于Kras突变驱动的基因工程小鼠模型（KPC模型）、条件性基因敲除技术、纳米抗体靶向治疗、全转录组测序以及多重免疫荧光等技术方法。其中，临床样本队列来源于PDAC患者组织。
ASC与Caspase-1在PDAC患者肿瘤中高表达且预示不良预后
研究人员首先在人类PDAC患者样本中展开了调查。他们发现，炎症小体的衔接蛋白ASC及其下游的关键执行者Caspase-1（半胱天冬酶-1）在肿瘤组织中的表达水平显著升高。更重要的是，这种高表达并非均匀分布，而是主要集中定位在胰腺导管上皮细胞——这正是PDAC的起源细胞。进一步的生存分析给出了更严峻的提示：肿瘤内高水平的ASC和Caspase-1表达，是患者生存期缩短、预后更差的独立预测指标。这强烈暗示，ASC可能不仅仅是肿瘤微环境中的一个“旁观者”，而是深度参与甚至驱动疾病进程的“坏分子”。
ASC的缺失抑制Kras驱动的胰腺肿瘤发生
为了在活体动物中验证ASC的功能，研究团队使用了经典的Kras基因突变驱动的PDAC小鼠模型（KPC模型）。他们尝试了两种策略来消除ASC的作用：一是在小鼠全身范围内敲除ASC基因；二是更精确地，只在胰腺上皮细胞中条件性敲除ASC。两种方法都得到了一个明确的结果——ASC的缺失，无论是全局性的还是上皮细胞特异性的，都显著抑制了胰腺肿瘤的发生和发展。这直接证明了，ASC对于Kras突变驱动的胰腺癌形成是必需的。
纳米抗体靶向细胞外ASC可抑制肿瘤生长
除了细胞内的ASC，研究还探索了位于细胞外的ASC是否也具有功能。他们开发了一种特异性靶向细胞外ASC的纳米抗体。当用这种纳米抗体治疗携带胰腺肿瘤的小鼠时，肿瘤的生长同样受到了明显的抑制。这一发现不仅进一步确认了ASC的促癌作用，更重要的是，它揭示了一种潜在的治疗策略：通过靶向细胞外的ASC，有可能阻断其促肿瘤信号，从而达到治疗目的。
上皮来源的ASC通过调控线粒体呼吸、代谢和免疫应答通路驱动肿瘤
那么，ASC究竟是如何发挥其促癌作用的呢？为了回答这个问题，研究人员对肿瘤组织进行了全转录组测序分析。结果显示，ASC的促肿瘤活性与一系列关键的分子通路变化紧密相连。其中，与线粒体呼吸功能、细胞代谢（特别是糖酵解过程）以及免疫应答相关的通路发生了显著改变。多重免疫荧光的结果进一步佐证，这些变化与上皮细胞来源的ASC直接相关。这表明，ASC很可能是作为一个“分子桥梁”，将先天免疫的异常激活、线粒体的代谢紊乱（功能障碍）以及细胞整体的代谢重编程（即瓦博格效应）连接了起来，共同构建了一个利于肿瘤生长和生存的微环境。
这项研究的结论清晰而有力：含有ASC的炎症小体通过充当先天免疫、线粒体功能障碍和代谢重编程之间的分子桥梁，促进了胰腺导管腺癌的发展。这一发现不仅深化了我们对PDAC发病机制的理解，更重要的是，它为癌症治疗提供了一个全新的潜在靶点——ASC。既然ASC的缺失或靶向抑制能够显著遏制肿瘤，那么针对ASC的特异性疗法，无论是小分子抑制剂、单克隆抗体还是文中展示的纳米抗体，都可能成为未来对抗胰腺癌乃至其他相关癌症的有力武器。这为改善“癌王”的治疗困境带来了崭新的希望和思路。
