全基因组测序揭示672,976人群体格性状罕见与常见遗传变异的趋同机制

《Nature Communications》：Whole-genome sequencing analysis of anthropometric traits in 672,976 individuals reveals convergence between rare and common genetic associations

本研究针对GWAS多关注常见变异和罕见编码变异的局限，利用全基因组测序数据系统解析了身高、BMI和腰臀比等体格性状中罕见非编码变异的遗传架构。通过对UK Biobank和All of Us队列共672,976人的分析，发现97%的罕见变异关联与GWAS位点重合，首次证实了罕见变异与常见变异在遗传机制上的趋同性，为复杂性状遗传研究提供了新范式。

　　

在人类遗传学研究领域，全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies, GWAS）已成为解析复杂性状遗传基础的重要工具。然而，传统GWAS主要聚焦于常见遗传变异，而近年来兴起的外显子组测序则多关注罕见蛋白编码变异。这种研究格局导致非编码区域罕见变异的遗传作用长期处于探索盲区。特别是在身高、体重指数（Body Mass Index, BMI）和腰臀比等具有重要临床意义的体格性状研究中，罕见非编码变异如何贡献于表型变异，其与常见变异是否存在功能关联，成为遗传学家亟待解决的核心问题。

为突破这一研究瓶颈，国际研究团队在《Nature Communications》发表了针对672,976人的大规模全基因组测序研究。该研究创新性地整合UK Biobank（447,461人）和All of Us（225,515人）两大生物样本库资源，系统评估了罕见非编码变异对三种核心体格性状的遗传贡献。研究不仅揭示了罕见变异与常见变异在遗传机制上的惊人趋同性，更发现了多个具有显著效应值的功能性变异，为复杂性状的遗传架构提供了全新认知。

关键技术方法包括：全基因组测序（Whole-genome sequencing）技术用于全面检测遗传变异；多队列验证策略（UK Biobank发现队列和All of Us验证队列）确保结果可靠性；单变异关联分析和变异聚合分析相结合的研究设计；以及基于线性混合模型的遗传力估算方法。

罕见与低频单变异关联

研究人员通过全基因组关联分析鉴定出90个罕见和低频单核苷酸变异关联，其中最具代表性的是IGF2BP2基因上游的两个独立罕见变异。这两个变异均显著降低经BMI校正的腰臀比（Waist-hip ratio adjusted for BMI），但对其他肥胖相关性状表现出截然不同的效应模式，提示同一基因座可能通过不同机制调控脂肪分布。

编码变异聚合效应

通过基因基聚合分析，研究团队识别出135个编码变异聚集关联。其中UBR3基因的蛋白质截短变异（Protein-truncating variants）与BMI增加2.7 kg/m²显著相关，这一发现为肥胖的遗传机制提供了新的药物靶点线索。

非编码变异聚集关联

研究首次系统鉴定了51个非编码变异聚集关联，特别是在FGF18基因5'非翻译区（5'UTR）发现的变异聚集与身高表型关联显著，最大效应值可达6厘米。这一发现凸显了非编码区域在调控生长发育中的重要功能。

遗传架构特征分析

深入分析显示，97%的罕见变异关联位点与已知GWAS位点存在空间重叠，有力证明了罕见变异与常见变异在遗传机制上的功能趋同。此外，通过遗传力分解研究发现，超罕见变异对这些体格性状的遗传贡献远小于常见变异，而遗传力在不同祖先群体间呈现高度共享特征。

本研究通过大规模全基因组测序分析，首次系统揭示了罕见非编码变异在人类体格性状遗传架构中的重要作用。研究发现罕见变异与常见变异在基因组位点上高度重合，表明两者可能通过相同的生物学通路影响表型。这一遗传趋同现象的证实，不仅深化了我们对复杂性状遗传架构的理解，更重要的是为未来药物靶点发现和精准医疗策略提供了新的理论基础。特别是IGF2BP2和FGF18等重要基因的发现，为代谢性疾病和生长发育障碍的研究开辟了新的方向。该研究确立的分析框架对未来复杂疾病遗传研究具有重要方法论意义。