《Nature Communications》：Urinary clusterin as a biomarker of human kidney disease progression and response to the endothelin receptor antagonist atrasentan: An exploratory analysis from the SONAR trial
编辑推荐：
本刊推荐：针对2型糖尿病合并慢性肾病（CKD）个体治疗响应差异的难题，研究人员通过SONAR试验（NCT01858532）开展蛋白质组学分析，发现尿簇集蛋白（uCLU）可预测肾病进展及内皮素受体拮抗剂Atrasentan的治疗响应。结果显示uCLU水平与肾功能恶化正相关，Atrasentan治疗6周使uCLU降低42.6%，早期uCLU变化独立预测肾脏结局改善，为靶向治疗提供了新型药效学生物标志物。
在全球范围内，糖尿病已成为导致慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）的主要原因之一，其中2型糖尿病（Type 2 Diabetes）患者合并CKD的发病率持续上升，给公共卫生系统带来沉重负担。尽管现有治疗手段如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）能够部分延缓肾病进展，但患者个体差异显著，治疗效果有限，亟需更精准的生物标志物来指导个性化治疗。内皮素（Endothelin）通路在糖尿病肾病（Diabetic Kidney Disease, DKD）的发病机制中扮演关键角色，其过度活化可引发肾小球高压、炎症和纤维化，加速肾功能丧失。内皮素受体拮抗剂Atrasentan在前期研究中显示出肾脏保护潜力，然而其疗效在不同患者中差异明显，背后的分子机制尚未明确。
为破解这一难题，研究团队依托大型随机对照试验SONAR（Study Of Diabetic Nephropathy with Atrasentan, NCT01858532），开展了一项探索性分析，旨在识别能够预测肾病进展及Atrasentan治疗响应的新型生物标志物。该研究结果发表于《Nature Communications》，为糖尿病肾病的精准医疗提供了重要线索。
研究采用多组学整合分析策略，主要技术方法包括：基于SONAR试验人群的巢式病例对照蛋白质组学筛查（N=180）；独立队列人肾活检组织的转录组测序（包括单细胞水平分析）；小鼠糖尿病肾病模型中内皮素信号通路活性评分计算；以及SONAR全人群（N=3,060）的尿生物标志物纵向监测。
尿簇集蛋白（uCLU）是肾病进展的潜在生物标志物
通过对比SONAR试验中肾病进展者与匹配对照者的尿液蛋白质组，研究人员发现尿簇集蛋白（Urinary Clusterin, uCLU）是区分两组差异最显著的蛋白。独立队列的人肾组织转录组分析进一步证实，CLU mRNA水平与肾功能指标（如估算肾小球滤过率eGFR）负相关，且高表达患者肾脏结局更差。单细胞测序显示CLU主要在肾小管上皮细胞中表达，提示其与肾小管损伤密切相关。
Atrasentan通过抑制内皮素通路降低uCLU
在糖尿病肾病模型小鼠中，研究人员构建了内皮素信号通路激活评分（基于通路相关基因表达），发现Atrasentan治疗可显著降低该评分。SONAR试验数据显示，接受Atrasentan治疗6周后，患者uCLU水平平均下降42.6%，而安慰剂组无显著变化，表明uCLU变化可作为Atrasentan药效学（Pharmacodynamics）指标。
早期uCLU变化预测长期肾脏结局
纵向分析表明，治疗早期（6周）uCLU下降与长期肾脏结局改善独立相关。无论基线uCLU水平如何，Atrasentan均能延缓eGFR下降，但在uCLU高基线或早期下降显著的患者中获益更明显。
本研究首次证实uCLU不仅是糖尿病肾病进展的风险标志物，还是内皮素受体拮抗剂Atrasentan治疗响应的动态监测指标。其机制可能与内皮素通路激活促进肾小管损伤和CLU释放相关。该发现为糖尿病肾病提供了新型可量化、无创的生物标志物，有望用于临床试验患者分层和治疗效果实时评估，推动肾脏病精准治疗发展。未来需进一步验证uCLU在其他人群和肾病类型中的普适性，并探索其作为替代终点的可能性。
