《Nature Communications》：A 3D gut-brain-vascular platform for bidirectional crosstalk in gut-neuropathogenesis
编辑推荐：
本研究针对“肠-脑轴”双向通讯机制体外建模不足的问题，开发了一个集成肠道屏障、血管-星形胶质细胞互作和脑组织的3D人源微生理系统。研究证实，肠道细菌毒素可穿越屏障触发脑部神经炎症与tau病理；反之，模拟阿尔茨海默病和帕金森病的脑部刺激可破坏血管与肠道屏障完整性。该平台为探究神经胃肠道疾病的机制与治疗策略提供了人源相关性工具。
肠道与大脑之间存在着一条隐秘而繁忙的通信热线，被称为“肠-脑轴”（gut-brain axis）。它不仅是消化感觉上传的通道，更是肠道微生物、免疫信号与神经系统对话的核心桥梁，被认为在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）、帕金森病（Parkinson's disease）等神经退行性疾病的发病机制中扮演关键角色。然而，理解这条轴线的具体运作方式却异常困难。传统的小鼠模型与人体存在物种差异，而现有的体外细胞培养模型往往过于简单，只能模拟孤立的组织，无法捕捉肠道、血管与大脑之间动态、双向的信号传递与屏障穿越过程。这种模型的缺失，严重限制了对神经退行性疾病中肠-脑通讯机制的深入解析，也阻碍了潜在疗法的有效筛选。为此，研究人员致力于构建一个更贴近人体生理环境的实验平台。
为了克服上述挑战，一项发表于《自然-通讯》（Nature Communications）的研究取得了重要突破。该研究团队成功构建了一个三维（3D）人源肠-脑-血管微生理平台（gut-brain-vascular microphysiological platform），首次在体外整合了具有管腔结构的绒毛状肠道屏障、模拟血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）功能的血管-星形胶质细胞相互作用单元，以及功能性脑组织。这个精巧的“三合一”系统能够模拟体内循环介导的肠-脑双向对话。利用该平台，研究者们揭示了从肠到脑以及从脑到肠两个方向的病理通讯过程，为理解神经退行性疾病的肠源性病因和脑源性胃肠并发症提供了全新视角，也为药物测试带来了革命性的工具。
为开展此项研究，作者主要运用了以下几项关键技术：构建具有管腔和绒毛样结构的3D人源肠道类器官（organoid）以模拟肠道屏障；建立由人脑微血管内皮细胞和星形胶质细胞共培养形成的神经血管单元（neurovascular unit），用以模拟血脑屏障；将人诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）来源的神经元与星形胶质细胞组装成3D脑类器官（brain organoid）作为脑组织模型；并将上述三个模块通过微流体通道进行集成，实现培养基的循环灌注，模拟体内循环。通过向该集成系统递送特定的病理刺激物，并结合高通量分子检测与成像技术，系统评估了跨屏障信号传导及其引发的病理变化。
研究结果
构建模拟肠-脑-血管互作的集成微生理平台
研究人员首先成功开发了这个多模块集成平台。肠道部分形成了具有极性和紧密连接、能分泌粘液的肠上皮屏障；血管部分则由内皮细胞与星形胶质细胞紧密接触，形成了高跨内皮电阻的屏障；脑部分则包含神经元和星形胶质细胞。这三个模块通过微流控系统连接，允许可溶性因子通过“循环”介质进行交换，从而模拟了体内通过血液循环进行的组织间通讯。
肠道来源的毒素可穿越屏障并诱发脑部病理
为了验证肠到脑的信号传导，研究团队将一种细菌脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）注入肠道模块。结果发现，LPS能够穿越肠道屏障和神经血管屏障，到达脑组织模块。在脑组织中，LPS的暴露引发了显著的神经炎症反应，表现为促炎细胞因子（如白细胞介素-6, IL-6， 肿瘤坏死因子-α, TNF-α）水平升高，同时伴随有小胶质细胞（大脑中的常驻免疫细胞）的激活。更关键的是，研究观察到脑组织中与阿尔茨海默病相关的tau蛋白发生了异常磷酸化（phosphorylation），这是一种重要的病理标志。这直接证明了源自肠道的微生物产物足以触发大脑的炎症和神经退行性相关病理变化。
阿尔茨海默病与帕金森病相关刺激物能破坏肠道与血管屏障
接下来，研究探索了反向的信号通路，即脑部病理状态对肠道的影响。他们向脑组织模块施加了与阿尔茨海默病相关的β-淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体，以及与帕金森病相关的α-突触核蛋白（α-synuclein）原纤维。结果表明，这些脑部病理蛋白刺激引发了脑组织的神经炎症。与此同时，一个惊人的发现是，这种脑部炎症状态“反馈”到了系统的其他部分：神经血管屏障的通透性显著增加，显示出屏障功能受损；更远处，肠道屏障的完整性也遭到破坏，其屏障功能减弱。这提示，阿尔茨海默病和帕金森病中的脑部病理变化，可能通过循环信号导致全身性的屏障功能障碍，包括肠道泄漏（leaky gut），这或许可以解释为何神经退行性疾病患者常伴有胃肠道症状。
研究结论与意义
该研究通过创新的3D肠-脑-血管微生理平台，实证了肠与脑之间通过循环介质进行的双向、病理相关性对话。一方面，肠道细菌产生的毒素能够突破多重生理屏障，直达大脑并诱发神经炎症和tau蛋白病理，这为“肠源性”神经退行性疾病假说提供了直接的实验证据。另一方面，大脑在阿尔茨海默病和帕金森病相关病理蛋白的刺激下，不仅自身发生炎症，还会释放信号破坏远端的血管屏障和肠道屏障完整性，揭示了神经退行性疾病中可能存在的“脑源性”全身性屏障功能障碍机制。
这项工作的意义重大。首先，它提供了一个高度人源化、可操控的体外研究系统，能够克服动物模型的局限性，更精确地剖析肠-脑轴在生理与病理状态下的分子和细胞机制。其次，该平台能够同时评估干预措施（如药物、益生菌）对肠道、血管和大脑多个靶点的综合效应，极大地促进了针对神经胃肠道疾病（neurogastrointestinal disease）的新疗法研发与疗效评估。最后，它强化了肠道健康与大脑疾病之间存在直接因果联系的观点，为通过调控肠道菌群或修复肠道屏障来预防或治疗阿尔茨海默病、帕金森病等疾病提供了新的策略思路和强有力的研究平台。
